38. Ztráta heterozygotnosti

38. Ztráta heterozygotnosti (LOH – loss of heterozygosity)

• jev, ke kterému dochází u jedinců s nádorovou predispozicí

• jedná se o stav, kdy jsou jedinci heterozygotní v tzv. predisponujícím genu (jedinec má predispozici, která se zatím neprojevuje)

• jedna alela je tedy mutovaná (většinou zděděná od rodiče ve zmutované variantě nebo k její inaktivaci dochází až během života), ale druhá je funkční (označuje se jako wt alela) a díky ní se syntetizuje protein bránicí propuknutí nádorové transformace (tumor supresový gen – protein)

• tumor supresory – dochází u nich k recesivním mutacím

  • teorie dvou zásahů – pro progresi nádoru je nutná ztráta funkce obou alel příslušného genu tumor supresorového genu – autor: Alfred Knudson

  • máme dva základní typy tumor supresorových genů:

    • gen, který přímo reguluje buněčný růst

    • gen zodpovědný za reparaci DNA

  • mezi tumor supresory patří RB-I, TP53 (kóduje protein 53), APC (blokuje některé signální dráhy)

  • takovým genům se říká antionkogeny nebo recesivní onkogeny a mají zásadní úlohu ve zhoubných (maligních) procesech, zabraňují vzniku nádorů a jejich produkty regulují buněčné dělení, mají i antiproliferační účinky (zabraňují postupu choroby)

• v každé somatické buňce je asi 40 tumor supresorových genů – pro vznik nádoru se musí tyto geny stát tumorigenními a k tomu dojde v případě ztráty wt alely (ztráty heterozygozity) nebo k její mutaci – jedná se zde o mutaci ztráty funkce

• mutované alely pak kódují proteiny, které jsou ve srovnání s původními méně funkční nebo nejsou funkční vůbec

• k nezávislým mutacím wt alel dochází méně často než ke ztrátě heterozygozity

• ke ztrátě heterozygozity dochází několika způsoby:

  • v nádorových buňkách se totiž často nevyskytuje původní wt alela, část chromozómu nesoucí ji, nebo dokonce celý chromozom

  • někdy také dojde k duplikaci chromozomu nesoucího mutovanou alelu

  • může také dojít k mutaci uvnitř funkční alely – nejčastěji bodová

• tím se původně v predisponujícím znaku heterozygotní jedinec stane homozygotem (ztráta heterozygozity) a antionkogeny ztratí svou schopnost kódovat proteiny bránící vzniku nádoru

• proto se projeví predispozice a dojde k nádorové transformaci (vzniku nádoru)

• příkladem onemocnění, které se projevuje po ztrátě heterozygotnosti, je familiární retinoblastom – nádor oka, který se většinou projevuje do 2 dvou let od narození

  • v buňkách sítnice se kumulují mutace, dochází k nádorové proliferaci a později v nádorové tkáni ke kalcifikaci

  • penetrance je asi 60 % – pokud je dítě nositelem 1 zmutované alely má 60% pravděpodobnost, že během jeho života dojde i k mutaci druhé alely a k propuknutí nemoci

  • označujeme to jako dominantní onemocnění s recesivní mutací – dominantní (jakmile je zmutované 1 alela, je velká pravděpodobnost mutace alely druhé a propuknutí nemoci) a recesivní mutace (pro rozvinutí nemoci nutné obě chybné alely)