Předmět Hepatology (CCOC7857)

Na serveru studentino.cz naleznete nejrůznější studijní materiály: zápisky z přednášek nebo cvičení, vzorové testy, seminární práce, domácí úkoly a další z předmětu CCOC7857 - Hepatology, 2. lékařská fakulta, Univerzita Karlova v Praze (UK).

Materiál	Typ	Datum	Počet stažení

Cíl

Cíl kurzu: seznámit účastníky se současnými poznatky o struktuře a funkci jater, jejich změnách za patologických stavů a souvislostech s patogenezí a klinickýmiprojevy nejčastějších jaterních chorob, o moderní diagnostice a léčbě jaterních chorob

Sylabus

Hepatologie Sylabus povinně volitelného kurzu Prof. Jiří HorákObsah1. Stručná patofyziologie jater1.1. Struktura jater1.2. Krevní zásobení jater1.3. Jaterní funkce1.3.1. Tvorba žluči1.3.2. Jaterní funkce biotransformační1.3.3. Jaterní funkce syntetické a regulační1.3.4. Játra jako součást imunitního systému2. Základní vyšetření hepatologického nemocného2.1. Anamnéza2.2. Obecná symptomatologie jaterních chorob2.3. Fyzikální vyšetření v hepatologii3. Pomocné vyšetřovací metody v hepatologii3.1. Laboratorní vyšetření3.2. Sonografie3.3. Rentgenová vyšetření jater a žlučových cest3.4. Jaterní biopsie a základní histologické nálezy3.5. Laparoskopie3.6. Elektrofyziologické vyšetřovací metody4. Léčba hepatobiliárních nemocí4.1. Obecná a dietní opatření4.2. Farmakoterapie v hepatologii4.2.1. Hepatoprotektiva4.2.2. Substituční léčba4.2.3. Imunosupresivní léčba4.2.4. Detoxikace a eliminace4.2.5. Antimikrobiální léčba4.2.6. Léčba biliárních dyskinéz4.2.7. Terapeutické užívání žlučových kyselin4.2.8. Ostatní léky4.3. Chirurgie jater a žlučových cest4.4. Transplantace jater4.5. Ostatní léčebné postupy4.5.1. Intervenční radiologie a sonografie4.5.2. Operativní endoskopie4.5.3. Litotrypse rázovou vlnou4.5.4. Balneoterapie5. Hlavní hepatobiliární syndromy5.1. Ikterus a cholestáza5.2. Portální hypertenze a krvácení z jícnových varixů5.3. Retence tekutin a ascites5.4. Poruchy krvetvorby a hemokoagulace5.5. Jaterní encefalopatie5.7. Akutní jaterní selhání5.8. Chronická jaterní insuficience5.9. Hepatorenální syndrom (funkční renální selhání)5.10. Biliární dyspepsie a kolika6. Přehled hepatobiliárních chorob6.1. Familiární ikterické stavy6.1.1. Familiární hyperbilirubinémie nekonjugované6.1.2. Familiární hyperbilirubinémie konjugované6.2. Virové hepatitidy6.3. Chronická autoimunní hepatitida6.4. Poškození jater alkoholem6.5. Toxické poškození jater6.6. Metabolické a střádací nemoci jater6.6.1. Steatóza6.6.2. Reyeův syndrom6.6.3. Hemochromatóza6.6.4. Wilsonova nemoc6.6.5. Deficit alfa-1 antitrypsinu6.6.6. Jaterní porfyrie6.6.7. Lipidózy6.6.8. Glykogenózy6.6.9. Amyloidóza6.7. Jaterní cirhóza6.8. Vrozené poruchy žlučových cest6.9. Primární biliární cirhóza6.10. Primární sklerotizující cholangitida6.11. Bakteriální a parazitární onemocnění jater a žlučových cest6.12. Cholelitiáza6.13. Nádory jater a žlučových cest7. Mezioborová problematika v hepatologii7.1. Traumatické postižení jater7.2. Játra v těhotenství7.2.1. Jaterní léze typické pro graviditu7.2.2. Jaterní onemocnění nespecifická pro graviditu7.2.3. Těhotenství u preexistujících jaterních nemocí7.3. Poškození jater u mimojaterních chorob7.4. Chirurgické výkony u hepatologických nemocných8. Preventivní opatření v hepatologii8.1. Virové hepatitidy8.2. Poškození jater alkoholem8.3. Toxické poškození jater8.4. Primární karcinom jater a žlučníku HEPATOLOGIE1. Stručná patofyziologie jater1.1. Struktura jater Játra jsou nepárový orgán uložený pod pravou kopulí brániční. Z anatomického hlediska se dělí na větší pravý a menší levý lalok jaterní; toto dělení odpovídá též větvení portální žíly. Z hlediska chirurgického je významnější Couinaudovo dělení jater na segmenty, kterých je celkem 8 a podle nichž se provádějí jaterní resekce. Pod mikroskopem je dobře patrna zdánlivě lalůčkovitá struktura jater. Jaterní lalůček (lobulus) je ohraničen přiléhajícími portálními poli a v jeho středu se nachází centrální žíla. V moderní hepatologii byla však tato stará, na morfologickém vzhledu založená koncepce nahražena koncepcí acinární: jaterní acinus je funkční a morfologická jednotka, tvořená stopkou složenou z větévky portální žíly, jaterní tepny a příslušného žlučovodu obklopenou jaterním parenchymem zásobeným uvedenými cévami. Mikroskopicky je tedy středem jaterního acinu portální pole a jeho periférie je ohraničena centrálními žilami. Acinus je dále dělen na tři koncentrické zóny označované čísly 1 - 3, přičemž zóna 1 je periportální. Toto dělení odpovídá současným poznatkům o metabolické specializaci hepatocytů, dané jejich vzdáleností od portálního pole. Jaterní sinusoidy přivádějí směs arteriální a portální krve k jaterním trámečkům. Sinusoidy se liší od kapilár chyběním bazální membrány a přítomností Kupfferových buněk. Jejich výstelka je fenestrovaná, což usnadňuje výměnu mezi krví a hepatocyty. Mezera mezi sinusoidem a hepatocytem se nazývá Disseho prostor. Sousedící hepatocyty jsou navzájem spojeny desmosomy a dalšími strukturami, z nichž některé zajišťují metabolickou komunikaci mezi hepatocyty. Mezi sousedícími hepatocyty vznikají žlučové kanalikuly; naléhající část membrány hepatocytu se nazývá kanalikulární membrána. Hepatocyt je velká buňka o průměrném objemu 11000 fl a je tedy více než stokrát větší než erytrocyt. Větší žlučové cesty se spojují v pravý a levý jaterní žlučovod, které vytvářejí společný jaterní žlučovod. Od odstupu ductus cysticus hovoříme o choledochu, jenž ústí do dvanáctníku Vaterovou papilou.1.2. Krevní zásobení jater Játry protéká v klidu asi 25% srdečního výdeje, z toho třetinu poskytuje jaterní tepna a zbytek portální žíla. Tepenná a portální krev se mísí v jaterních sinusoidech. Játra normálně extrahují méně než polovinu přiváděného kyslíku a jeho potřeba nemá vliv na průtok tepenné krve, který však stoupá při omezení průtoku portálního (autoregulace). Naopak při zvýšení tlaku v jaterních žilách průtok jaterní tepnou klesá. Průtok vrátnicovou žilou stoupá zejména po jídle. Krev teče v sinusoidech od portálního prostoru k centrální žíle. Průtok jednotlivými sinusoidy je regulován vtokovými a výtokovými sfinktery. Játra slouží jako významná zásobárna krve (kapacitní funkce jater), neboť obsahují 10 - 15% celkového krevního objemu. V Disseho prostorech vzniká lymfa, která je odváděna lymfatickými kapilárami a většími lymfatickými cévami k jaternímu hilu a dále do ductus thoracicus.1.3. Jaterní funkce Nesčetné funkce jater lze z didaktických důvodů rozdělit na funkce exkreční, biotransformační, syntetické, regulační a imunologické, přičemž je zřejmé, že v řadě případů se tyto skupiny překrývají. Základem jaterní exkrece je tvorba žluči.1.3.1. Tvorba žluči Tvorba žluči játry je aktivní proces, při němž se spotřebovává energie. Asi 60% žluči vzniká v důsledku sekrece žlučových kyselin kanalikulární membránou hepatocytu (část tvorby žluči závislá na žlučových kyselinách), zbytek je na sekreci žlučových kyselin nezávislý a je podmíněn zejména kanalikulární sekrecí bikarbonátu. Voda a ostatní složky žluči jsou secernovány převážně pasivně v důsledku osmotického gradientu. Na 1 ?mol secernovaných žlučových kyselin připadá asi 10 ?l vody. Dalšími kvantitativně významnými složkami žluči jsou sodík, chloridy, cholesterol, konjugovaný bilirubin, fosfolipidy a proteiny, zejména imunoglobuliny třídy IgA. Celkem vyprodukují játra zdravého člověka asi 600 - 1000 ml žluči za 24 hodin. Jaterní žluč je dále modifikována sekrecí některých látek a vody epitelem žlučových cest a resorpcí vody ve žlučníku, kde se žluč zahušťuje asi pětkrát. Ačkoliv malé množství žluči odtéká do střeva prakticky trvale, hlavním podnětem pro tok žluči je podání potravy, v jehož důsledku dochází k evakuaci žlučníku a současné relaxaci Oddiho svěrače. Tyto procesy jsou řízeny jemnou souhrou humorálních a nervových mechanismů, jejichž porucha se projevuje biliární dyskinézou a dyspepsií. Nadměrným ztrátám žlučových kyselin v důsledku sekrece žluči brání jejich enterohepatální cirkulace. Žlučové kyseliny jsou aktivně vstřebávány v distálním ileu, přiváděny portální krví k játrům a znovu secernovány na biliárním pólu hepatocytu. Kromě aktivního transportu v ileu jsou žlučové kyseliny vstřebávány i pasivně po celé délce tenkého střeva, tento mechanismus je však kvantitativně málo významný. Každá molekula žlučové kyseliny projde enterohepatální cirkulací asi šestkrát denně. Z mechanismu cirkulace žlučových kyselin vyplývají i možnosti její poruchy při patologických procesech postihujících terminální ileum, např. při Crohnově chorobě nebo v důsledku resekce tenkého střeva. Omezené vstřebávání žlučových kyselin v těchto situacích je hlavní příčinou charakteristických průjmů. Naopak zásahu do enterohepatální cirkulace žlučových kyselin se využívá i terapeuticky: perorálním podáváním nevstřebatelných syntetických pryskyřic (cholestyramin, colestipol), které na sebe váží žlučové kyseliny a vedou tak k jejich eliminaci z organismu, je enterohepatální cirkulace žlučových kyselin porušena a játra je pak musí zvýšenou měrou syntetizovat de novo. Protože výchozím metabolitem pro syntézu žlučových kyselin je cholesterol, využívá se popsaného léčebného postupu při hypercholesterolémii. Další indikací k přerušení enterohepatální cirkulace žlučových kyselin pomocí sorbentů je cholestatické svědění, v jehož patogenezi hrají žlučové kyseliny nepopiratelnou, byť dosud neúplně objasněnou úlohu.1.3.2. Jaterní funkce biotransformační Játra přeměňují řadu xenobiotik i toxických endogenních látek v metabolity, které jsou poté v závislosti na svých fyzikálně-chemických vlastnostech z organismu vylučovány močí nebo žlučí. Obecně platí, že jaterní clearance organických látek stoupá se zvyšující se afinitou k tukům; výjimku z tohoto pravidla představují žlučové kyseliny a srdeční glykosidy. Nejčastějšími reakcemi první fáze jaterního metabolismu xenobiotik jsou oxidace, hydroxylace, redukce a hydrolýza. Vznikající metabolity jsou obvykle biologicky méně účinné než mateřská látka a mluvíme proto o bioinaktivaci či detoxikaci, ovšem v některých případech teprve jaterní konverze vytváří z látky inaktivní látku účinnou. Příkladem takové metabolické aktivace (bioaktivace) je chlorid uhličitý, z něhož ztrátou jednoho atomu chlóru vzniká aktivní radikál, odpovědný za známé toxické účinky tetrachlormetanu. Z běžně užívaných léků jsou takto aktivovány cyklofosfamid, 5-fluorouracil, cytarabin a imipramin. Některé produkty první fáze jaterního metabolismu jsou již natolik polární, že jsou bez dalších strukturálních změn vylučovány močí nebo žlučí. Většina látek však podstupuje druhou fázi jaterního metabolismu, v níž je vzniklý metabolit konjugován (s kyselinou glukuronovou, glutathionem, glycinem, taurinem aj. aminokyselinami, patří sem však i metylace, sulfatace, acetylace a glykosylace). Někdy se však jedná o pochody mnohem složitější, jako je např. vznik močoviny z amoniaku v Krebsově-Henseleitově cyklu. Obecně tak vznikají z látek nepolárních a tedy špatně ve vodě rozpustných látky polární, které jsou pak snadno vylučovány močí nebo žlučí. Žlučí jsou vylučovány zejména látky s molekulovou hmotností větší než 400. Čím je molekulová hmotnost látky vyšší, tím snáze se vylučuje žlučí. Konjugace s kyselinou glukuronovou zvyšuje molekulovou hmotnost o 177. Biotransformace propůjčuje xenobiotikům i polaritu: konjugací s kyselinou glukuronovou nebo glutathionem se vnáší do molekuly aniontová skupina, amoniová skupina naopak propůjčuje molekule vlastnosti kationtu. Polaritu u neelektrolytů, např. srdečních glykosidů, vytvářejí sacharidové zbytky. Do žluči jsou secernovány např. bilirubinglukuronidy, cholesterol, chloramfenikol, klindamycin, digitoxin, verapamil, propranolol, lidocain a nesteroidní antirevmatika. V tomto případě je funkce bioinaktivační úzce spjata s jaterní exkrecí.1.3.3. Jaterní funkce syntetické a regulační Játra jsou hlavním či výlučným místem syntézy řady fyziologicky důležitých látek: albuminu, hemokoagulačních faktorů, lipoproteinů, glukózy, ale též cholesterolu, mastných kyselin a dlouhé řady dalších látek. Kromě toho slouží jako zásobárna vitaminů hlavně liposolubilních, ale i vitaminu B12 a stopových prvků (kadmium, chróm, kobalt, mangan, molybden, nikl, selén, zinek). Syntéza či uvolňování těchto látek jsou regulovány podle potřeb organismu, což lze zvlášť názorně demonstrovat na udržování normoglykémie. K regulačním funkcím jater ovšem patří i inaktivace hormonů a jiných působků, pokud se dostávají do krevního oběhu (steroidní a další hormony, eikosanoidy, bradykinin) a v širším pojetí i udržování metabolické homeostázy vnitřního prostředí regulací arteriální koncentrace ketolátek, aminokyselin, laktátu, neesterifikovaných mastných kyselin atd. a v neposlední řadě i funkce krevní zásobárny.1.3.4. Játra jako součást imunitního systémuJátra v důsledku své anatomické lokalizace představují vysoce účinný filtr, který očišťuje krev přitékající ze střeva od antigenů vnikajících do těla perorální cestou či vznikajících ve střevě činností střevních baktérií. Imunologické jaterní funkce zajišťují Kupfferovy buňky, které představují asi 30% všech neparenchymových jaterních buněk a tvoří 70% retikuloendoteliálního systému organismu. Pocházejí z krevní dřeně a do jater přicházejí jako krevní monocyty. Fagocytují cizorodé látky a částečky jako jsou viry, baktérie, endotoxin, denaturované bílkoviny apod. s pomocí nespecifického opsoninu zvaného fibronektin. Zřejmě se podílejí také na prezentaci antigenů T lymfocytům. Kromě toho produkují na různé podněty cytokiny jako je TNF, interleukin-1 a interferony, dále pak prostaglandiny a leukotrieny.2. Základní vyšetření hepatologického nemocného Při vyšetřování nemocného s podezřením na jaterní onemocnění zachováváme principy obecně platné ve vnitřním lékařství. Zásadně přistupujeme k nemocnému s vědomím, že představuje komplexní bytost nejen s možným organickým onemocněním, ale též s psychikou obvykle zatíženou obavou z nemoci a řadou jiných starostí. Nezapomínáme na možnost, že kromě onemocnění jater může nemocný trpět dalšími dosud nediagnostikovanými chorobami, které mohou být závažnější než vlastní hepatopatie. Poškození jater, které dominuje v klinickém obraze, může být druhotné při nepoznaném základním onemocnění. Proto ani specialista by neměl pohlížet na nemocného jenom jako na další případ jaterního či jiného orgánového onemocnění a měl by mít jasnou představu o celkovém zdravotním a psychickém stavu nemocného. Teprve s touto informací lze zodpovědně přikročit k vlastnímu hepatologickému vyšetření.2.1. Anamnéza V rodinné anamnéze pátráme po výskytu chorob jater a žlučových cest, nádorů, metabolických a endokrinních chorob a přenosných nemocí s možností jaterního postižení (virové hepatitidy, tuberkulóza). V osobní anamnéze hledáme údaje o prodělaných chorobách a způsobu jejich léčení, výkonech v celkové anestézii, krevních převodech a dárcovství krve, déledobém užívání léků, perorální antikoncepci, požívání alkoholu a dalších návykových látek, stravovacích zvyklostech, očkování proti hepatitidě, těhotenstvích a jejich komplikacích, kontaktech s infekčními chorobami a expozici hepatotoxickým látkám.2.2. Obecná symptomatologie jaterních chorob Hepatobiliární choroby mohou dlouho probíhat zcela asymptomaticky a náhodná diagnóza dosud němě probíhající cirhózy či cholelitiázy je častá. U většiny nemocných však k rozvoji různých příznaků dochází. Z nich ale jen část ukazuje přímo na jaterní onemocnění, většina je nespecifická. Únava, pocit nevýkonnosti a zvýšená spavost jsou běžným steskem nemocných s chronickými hepatopatiemi. Nemocný se necítí spánkem osvěžen, dopoledne je obvykle schopen běžné činnosti, avšak odpoledne se dostavuje pocit silné únavy a potřeba spánku či alespoň ulehnutí. Přes pocit spavosti však nemocný spí obvykle špatně. Tyto příznaky nejsou projevem jaterní encefalopatie, i když se při ní také mohou vyskytnout. Ikterus (žloutenka) je žluté zabarvení kůže, sliznic a sklér. Může být provázen změnami barvy stolice a moče. Nemocný si někdy povšimne ikteru sám, jindy je na něj upozorněn okolím. O ikterických stavech pojednává odst. 5.1. Dyspeptické potíže jsou běžné a necharakteristické. Častá je plynatost, zácpa, pocity tlaku pod pravým podžebřím či v celém epigastriu s možnou závislostí na přívodu potravy. Běžné je i nechutenství. Biliární kolika je popsána v odst. 5.10. Sexuální poruchy se manifestují jako impotence a ztráta libida u mužů a poruchy menstruačního cyklu až amenorrhea u žen. Epistaxe, krvácení z dásní, spontánní tvorba petechií a hematomů a pomalá hemostáza jsou známkami poruchy hemokoagulace (odst. 5.4.). Zvětšování břicha v důsledku tvorby ascitu a otoky dolních končetin často přivádějí nemocného k lékaři. Vývoji ascitu obvykle předchází zvýšená plynatost (vítr předchází déšť - le vent avant la pluie). U déletrvající cholestázy si nemocní stěžují na svědění kůže, které se obvykle zhoršuje v noci a bývá nejsilnější na dlaních, předloktích a horní polovině trupu. Neuropsychické změny v rámci jaterní encefalopatie jsou popsány v odstavci 5.5.2.3. Fyzikální vyšetření v hepatologii Již během prvního kontaktu s nemocným hodnotíme jeho psychický stav a orientaci, které mohou být změněny v důsledku jaterní encefalopatie. Při nejistotě diagnostikujeme její počáteční projevy některými jednoduchými zkouškami: flapping tremor (třepotavý třes) lze vyvolat u nemocného s ulnární abdukcí rukou v předpažení. V pozitivním případě se po chvíli objeví třes rukou, přirovnávaný k třepetání křídel ptáka. Konstruktivní apraxie se projevuje např. neschopností nemocného složit dle předlohy jednoduchý obrazec ze zápalek. Mezi další projevy jaterní encefalopatie patří roztřesené písmo a zpomalení jednoduchých početních úkonů. Nápadné bývají i změny habitu a poruchy výživy. Charakteristickým nálezem u pokročilé jaterní cirhózy je atrofie svalstva končetin, která - zvláště při zvětšení břicha ascitem - dodává nemocnému tzv. pavoučí vzhled. U mužů se nachází gynekomastie různého stupně. Typické jsou i změny kožní. Kromě ikteru, který je nejdříve patrný na sklérách a měkkém patře, jsou často přítomny projevy porušené hemokoagulace (petechie a sufuze, krev ve vestibulu nasi po epistaxi). Petechie jsou lokalizovány ponejvíce na bércích. U chronické cholestázy se mohou objevit xantelazmata na víčkách i v jiných lokalizacích. Nápadné jsou stopy po škrábání kůže při cholestatickém svědění. Charakteristický je vyhlazený, tzv. malinový jazyk a vzácnější karmínové zabarvení rtů (lakové rty) u jaterní cirhózy. Na dlaních hledáme palmární erytém. Jedná se o červené zabarvení obvodu dlaně, zejména pak thenaru a antithenaru, způsobené vazodilatací drobných cév. Podobnou patogenezi mají i pavoučkovité névy, tvořené rozvětvující se centrální arteriolou a jejími dilatovanými větévkami. Vyskytují se ponejvíce na prsou, ramenou, horní části zad a v obličeji. Nejsou však patognomonické pro jaterní choroby, neboť se objevují i v graviditě, u mladších dětí a často i bez jakékoliv zřejmé příčiny u osob zcela zdravých. Jejich zvýraznění signalizuje zvýšenou aktivitu nebo progresi choroby, naopak ústup je spojen se zlepšením jaterních funkcí. Někdy nacházíme na horních končetinách a trupu nepřesně ohraničená ložiska zvýšené pigmentace (tzv. jaterní skvrny) nebo naopak depigmentace (vitiligo). Nápadná hlavně u mužů bývá ztráta ochlupení. Na břiše si všímáme jizev po předcházejích operacích a známek kolaterálního oběhu, často málo nápadných. Klasické caput medusae se vyskytuje zřídka. Někdy lze u hubených či kachektických nemocných pozorovat vyklenutí břišní stěny zvětšenými játry, slezinou či jinými útvary. Při větším ascitu nacházíme vyklenutí břicha, měnící se s polohou. Častá je pupeční kýla. Menší výpotky diagnostikujeme u stojícího nemocného poklepem ve střední čáře; přechod poklepu bubínkového v poklep tlumený odpovídá hladině ascitu. Při nejistotě vyšetřujeme břišní undulaci: jednu ruku přiložíme dlaní na podbřišek a prsty druhé ruky poklepáváme na opačné straně podbřišku. Je-li přítomen ascites, cítíme v dlani náraz zvlněné tekutiny. Při pochybnosti nebo k průkazu malých výpotků provádíme abdominální sonografii. Fyzikální vyšetření jater je jen zdánlivě jednoduché. Palpačně se snažíme nalézt dolní okraj jater; nezvětšená játra nepřesahují oblouk žeberní v medioklavikulární čáře. Normální okraj jater je ostrý, u starších lézí může být zaoblený. U osob obézních či s pevnou břišní stěnou často nejsme schopni velikost jater palpací spolehlivě určit. V těchto případech se osvědčuje zkouška škrábáním, která je přesnější než poklep: přiložíme fonendoskop na levé epigastrium a prstem druhé ruky lehce škrábeme v horizontální rovině v pravém podžebří. Při postupu směrem kraniálním v místě jaterního okraje zvuk ve fonendoskopu zesílí. Polohu horního okraje jater lze určit pouze poklepem; je totožná s polohou bránice. U chronických jaterních lézí se někdy zvětšuje relativně více levý lalok. Jindy naopak vybíhá laterální část pravého laloku pod oblouk žeberní (Riedelův lalok). U atrofické jaterní cirhózy játra nehmatáme a poklepové jaterní ztemnění je zmenšeno. Nález vyjadřujeme nejlépe v cm průmětu jaterního na stěnu břišní v čáře medioklavikulární, který nemá být větší než 13 cm. Alternativně lze nález popsat takto: "játra nepřesahují oblouk žeberní, přesahují oblouk žeberní o x cm, dosahují x cm nad pupek" apod. Palpačně hodnotíme též konzistenci jater, která se často vyjadřuje ve čtyřech stupních: I. - normální měkká játra, II. - mírně zvýšená konzistence, která se nachází např. u nepříliš pokročilých chronických hepatitid, steatózy či při městnavé hepatopatii, III. - tuhá játra (typicky u cirhózy či těžké fibrózy), IV. - tzv. kamenná játra u rozsáhlejších jaterních malignit. Povrch jater je normálně hladký, zřetelné nerovnosti nacházíme u velkouzlové cirhózy a nádorů. Palpační bolestivost nacházíme u hepatitid, cholangitid a městnavých jater. Při poslechu můžeme nad játry vzácně slyšet třecí šelest při perihepatitidě nebo cévní šelest při rekanalizaci umbilikální žíly u portální hypertenze (Cruveilhier-Baumgartenův příznak). Zdravý žlučník nelze fyzikálním vyšetřením prokázat. Zánětlivě zvětšený žlučník hmatáme pod okrajem jaterním jako oblou bolestivou ovoidní rezistenci s dlouhou osou ve směru kraniokaudálním. Tvar rezistence však může být i hruškovitý či kulovitý. Zvětšení žlučníku bez známek zánětu při bezbolestně vzniklém ikteru svědčí pro tumor v oblasti distálního choledochu či hlavy pankreatu (Courvoisierovo znamení). K hepatologickému vyšetření patří též vyšetření sleziny. Normálně velká slezina není hmatná. Palpačně lze prokázat slezinu až tehdy, zvětší-li svůj objem asi třikrát. Palpujeme v inspiriu v levém podžebří u nemocného ležícího naznak a pokud slezinu neprokážeme, palpaci opakujeme v poloze nemocného na pravém boku s nohama přitaženýma k břichu a s levou rukou přiloženou na šíji. Přitom přistupujeme k nemocnému zezadu. Při nejistém nálezu se můžeme pokusit slezinu vyklepat, což je však obtížné a nepřesné a v době břišní sonografie zbytečné. Nález formulujeme např. "slezina naráží, dosahuje k oblouku žebernímu, přesahuje oblouk žeberní o x cm, dosahuje do úrovně pupku aj.". Na dolních končetinách hledáme otoky, které u jaterních chorob jsou zprvu perimaleolární a pretibiální, případně petechie jako známku trombocytopénie. Při větší retenci tekutin se otoky šíří na stehna, skrotum, do sakrální krajiny i výše (anasarka).3. Pomocné vyšetřovací metody v hepatologii Řádně odebraná anamnéza a pečlivé fyzikální vyšetření ve většině případů umožní lékaři stanovit pracovní diagnózu, k jejímuž potvrzení či vyvrácení pak užívá pomocných vyšetřovacích metod. Ty podávají rovněž informaci o aktivitě jaterního onemocnění a funkčním stavu jater. Pomocné vyšetřovací metody je třeba indikovat racionálně a pokud možno cíleně s přihlédnutím k očekávanému přínosu nejen pro diagnózu, ale i pro terapii, prognózu a posudkové hodnocení, k zátěži pro nemocného i k ekonomickým aspektům.3.1. Laboratorní vyšetření Používaná laboratorní vyšetření lze rozdělit na vyšetření základní, která by měla být provedena u každého hepatologického nemocného, a vyšetření výběrová, která jsou indikována pouze v určitých případech. Každé podobné rozdělení je ovšem věcí názoru a nemůže být chápáno jako dogma. Mezi vyšetření základní lze zařadit: sérovou koncentraci celkového a přímého bilirubinu, sérovou aktivitu alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST), alkalické fosfatázy (ALP), gamaglutamyltransferázy (GMT), koncentraci celkové bílkoviny v séru a její elektroforézu, chemické vyšetření moči, povrchový antigen viru hepatitidy B, protilátky proti viru hepatitidy C a krevní obraz včetně počtu trombocytů. V hepatologii užívaná vyšetření výběrová jsou velmi četná a jejich výčet zde je omezen na vyšetření běžnější. V séru nebo plazmě to jsou koncentrace sodíku, draslíku, kreatininu, močoviny, koncentrace železa a vazebná kapacita pro železo, koncentrace ferritinu, alfa-fetoproteinu, ceruloplazminu, žlučových kyselin, porfyrinů, amoniaku, celkových a jednotlivých aminokyselin, fibrinogenu, cholesterolu, triacylglycerolů, lipoproteinu X aj. V moči se stanovuje např. koncentrace sodíku, draslíku a porfyrinů. Ze zkoušek hemokoagulačních je to zejména protrombinový čas, aktivita faktorů V a VII a před provedením jaterní biopsie ještě aktivovaný parciální tromboplastinový čas. Z vyšetření serologických je třeba jmenovat zejména HBe antigen a protilátku, HBc antigen a protilátku, protilátky proti viru hepatitidy A a to třídy IgM a IgA, Eriksonův či Paul-Bunnelův test, antimitochondriální a antinukleární protilátky, protilátky proti hladkému svalu a další. Interpretace výsledků zmíněných zkoušek je uvedena u příslušných syndromů či nozologických jednotek. Kromě uvedených vyšetření se pro diagnostiku komplikací, přidružených chorob a monitorování stavu nemocných samozřejmě používá mnoho dalších běžných i méně běžných laboratorních zkoušek, jejichž výčet zde nelze uvést. 3.2. Sonografie Sonografické vyšetření se v posledním desetiletí stalo pilířem klinické hepatologie. Mělo by být provedeno u všech onemocnění žlučových cest, akutních i chronických, při každém podezření na ložiskové procesy jaterní a u všech nemocných s chronickými, tj. déle než 6 měsíců trvajícími difúzními chorobami jater. V některých případech je potřebné i u akutních jaterních lézí. Ve zkušených rukou je jeho přínos značný. Největší význam získala sonografie v diagnostice cholecystolitiázy, kde je dnes prvním a obyčejně i definitivním zobrazovacím postupem. Kromě kamenů lze obvykle dobře hodnotit i stěnu žlučníku, která je u zánětů ztluštělá. Případné rozšíření žlučových cest je spolehlivou známkou biliární obstrukce. Extrahepatální žlučovody se nepodaří vždy dobře znázornit a sonografická diagnóza choledocholitiázy je možná jen u poloviny případů. Naproti tomu se často daří dobře zobrazit hlavu pankreatu a její příp. patologické změny (pseudocysty, tumory). Sonografie jater ukáže jejich tvar a velikost, přítomnost ev. dutin (cysty, abscesy) a cizorodé tkáně (primární i sekundární tumory). Velkým problémem je hodnocení vlastního parenchymu jaterního. Zatímco zkušený sonografista může vyslovit podezření na difúzní jaterní lézi (steatóza, cirhóza, chronická hepatitida), nelze podobný nález považovat za průkazný a je třeba jej ověřit jinými postupy. Sonografické vyšetření sleziny je suverénní metodou ke zjištění její velikosti a uložení. Velkým přínosem je i vyšetření portální žíly, které může ukázat její dilataci při portální hypertenzi, trombózu, invazi nádorem aj. Dopplerovské vyšetření portální cirkulace semikvantitativně informuje o průtoku krve portální žilou i o jeho směru, který v těžkých případech může být hepatofugální. Sonografii epigastria je vhodné provést před plánovanou jaterní biopsií, abychom zjistili příp. tvarové odchylky jater nebo přítomnost jaterního hemangiomu, který představuje kontraindikaci výkonu. Sonografie jako vyšetření neinvazivní a nemocného nijak nezatěžující nemá kontraindikací a lze ji libovolně opakovat. Její hlavní limitací je omezená výtěžnost u větší obezity a meteorismu.3.3. Rentgenová a izotopová vyšetření jater a žlučových cest Nativní snímek břicha může ukázat rentgen kontrastní konkrementy, velikost jater a sleziny, kalcifikace slinivky a další významné nálezy. Je indikován převážně u akutních stavů. Perorální cholecystografie s použitím tablet Jopagnost ztratila v důsledku rozšíření sonografie svůj dřívější význam a dnes se prakticky neprovádí.Intravenózní cholangiografie Ultrabilem je vyšetřením obsolentním s nízkou výtěžností a dnes je prakticky opuštěna. Endoskopická retrográdní cholangiopankreatikografie (ERCP) je v současnosti hlavní zobrazovací metodou žlučových cest. Na kvalitních pracovištích se daří znázornit žlučovody téměř v 90% případů. Metoda je suverénní v diagnostice choledocholitiázy a jiných překážek ve žlučových cestách. ERCP lze doplnit výkony terapeutickými (papilotomie, vnitřní drenáž žlučovodů, litotrypse, dilatace stenóz aj.). Perkutánní transhepatální cholangiografie (PTC) je technicky jednodušší než ERCP a u biliární obstrukce s dilatovanými intrahepatálními žlučovody je její výtěžnost ještě vyšší. Naopak nerozšířené žlučové cesty se podaří znázornit pouze asi v 50% případů. Nevýhodou je invazivita vyšetření s možností krvácení nebo vzniku biliární peritonitidy. Proto se doporučuje provádět PTC těsně před plánovaným chirurgickým výkonem. Počítačová tomografie (CT) poskytuje velmi kvalitní obraz celých jater, žlučníku, slinivky a sleziny a to bez ohledu na případnou obezitu či meteorismus. Obvykle dobře znázorní ložiska cizorodé tkáně již asi od 5 mm a jejich vztah k různým strukturám. Je ovšem třeba zdůraznit, že - podobně jako sonografie - CT v ojedinělých případech i rozsáhlých jaterních malignit zcela selhává. Hlavní nevýhodou je vysoká cena vyšetření a radiační zátěž nemocného, takže se používá hlavně u podezření z nádoru a před plánovanými chirurgickými výkony. Vždy by jí měla předcházet sonografie. Arteriografie, ať už provedená jako celiakografie či selektivní arteriografie jater, se používá hlavně před plánovanými chirurgickými výkony jako jsou resekce jaterní ke stanovení operability a určení potřebného rozsahu výkonu. Celiakografie znázorňuje ve své venózní fázi portální řečiště včetně portosystémových kolaterál. Statická scintigrafie jater ztratila zavedením sonografie na významu. Ukáže velikost a tvar jater i sleziny a případné oblasti s defektním vychytáváním radiokoloidu. Nelze však rozlišit, zda defekt je způsoben např. cystou, abscesem nebo nádorem. Rozlišovací schopnost u ložiskových procesů činí asi 2 cm. Cholescintigrafie deriváty kyseliny dietylaminoimidazoloctové (EHIDA, DISIDA aj.) poskytuje informace jak o sekreci a toku žluči, tak o morfologii jater a žlučových cest. Je nejpřesnějším ukazatelem průchodnosti cystiku, znázorní i kontrakci žlučníku na potravinový či farmakologický podnět, příp. biliární píštěle a duodenogastrický reflux. S pomocí počítačového programu lze stanovit clearance použité látky. Cholescintigrafie přináší hodnotitelné výsledky do sérové koncentrace bilirubinu asi 200 ?mol/l. Stanovení podílu krve obcházejícího játra portosystémovými zkraty po intrarektálním podání izotopem značené látky určí procento zkratované krve. Výsledky je však zatím vzhledem k omezeným zkušenostem a obtížné standardizaci metody nutno považovat za orientační.3.4. Jaterní biopsie a základní histologické nálezy S použitím výše uvedených invazivních a neinvazivních vyšetřovacích metod lze obvykle dospět k rámcové diagnóze difúzní nebo ložiskové jaterní léze, pro její přesné zařazení a tím i určení prognózy a patřičné terapie je však většinou nutné histologické vyšetření. U difúzních lézí jaterních se provádí obvykle biopsie necílená, která je indikována v následujících situacích: u akutní jaterní léze nejasné etiologie, pokud nejeví spontánní tendenci k úpravě, u chronických jaterních lézí aktivních i inaktivních, u hepatomegalie nejasné etiologie, jako kontrola účinnosti zavedené léčby, po transplantaci k diagnóze rejekce. Biopsii však neprovádíme tam, kde by její výsledek neměl žádný dopad na léčbu či posudkové hodnocení nemocného nebo tam, kde je diagnóza zřejmá (např. u rozvinuté jaterní cirhózy). U ložiskových procesů lze provést cílenou jaterní biopsii a to buď pod sonografickou kontrolou či při laparoskopii. Před výkonem je třeba vyšetřit hemokoagulaci nemocného (počet trombocytů, protrombinový čas a APTT) a je vhodné standardně provádět sonografické vyšetření. Za jednoznačnou kontraindikaci výkonu lze dnes považovat pouze poruchu hemokoagulace a jaterní hemangiom. Obvykle se užívá Menghiniho jehla, vzácněji jiné typy (TruCut, Vim-Silvermannova jehla). Jaterní biopsie je zatížena jistým rizikem (krvácení, biliární peritonitida, vzácně vznik nitrojaterní arteriovenózní píštěle). Mortalita se udává kolem 0,1 promile. Ačkoliv rozsah možných histologických nálezů u chronických jaterních lézí je značný, nejčastěji se setkáváme s několika poměrně dobře definovanými obrazy: steatóza (ztukovatění jater). Běžná je steatóza velkokapénková, která se vyskytuje např. u obezity, diabetu a alkoholismu. Tuk může představovat 60 i více procent hmotnosti jater. Steatóza malokapénková se vyskytuje při akutní steatóze po tetracyklinu, u Reyeova syndromu aj. chronická hepatitida s různým stupněm histologické aktivity.. Portální pole vykazují různou míru kulatobuněčné infiltrace, která v mírných případech nepřesahuje do jaterního parenchymu. Hranice mezi portálními poli a parenchymem je ostrá. U aktivní hepatitidy není infiltrace lymfocyty a plazmatickými buňkami omezena na portální pole, ale šíří se do okolí, kde lze nalézt nekrotické hepatocyty obklopené lymfocyty (tzv. interface hepatitida, dříve piecemeal nekrózy). V pokročilejších případech vznikají tzv. přemosťující nekrózy mezi portálními poli a centrálními žilami nebo mezi centrálními žilami navzájem. Kolapsem nekrotických můstků vznikají vazivové pruhy zvané pasivní septa a normální jaterní architektura se tak postupně mění v cirhotickou. granulomatózní hepatitida. Granulom je tvořen nahromaděním epiteloidních makrofágů a lymfocytů. Mohou být přítomny i obrovské mnohojaderné buňky. Nález jaterních granulomů je běžný u sarkoidózy, miliární tuberkulózy, histoplazmózy, brucelózy, nespecifických zánětů střevních, u polékových reakcí a v řadě dalších situací. jaterní fibróza. Jedná se o zmnožení vaziva různého stupně, přičemž je však zachována lobulární struktura jaterního parenchymu. Fibróza pravidelně provází všechny chronické jaterní léze a její stupeň závisí na délce trvání a aktivitě jaterního poškození. jaterní cirhóza. Ke zmnožení vaziva zde přistupuje ještě porucha jaterní architektury s tvorbou pseudolobulů a regeneračních uzlů různé velikosti, podle nichž se z morfologického hlediska rozeznává cirhóza velkouzlová (makronodulární, též postnekrotická), malouzlová (mikronodulární, též Laennecova) a smíšená (mikromakronodulární). Toto dělení má však jen omezený význam. Důležitější je, zda přetrvávají histologické známky zánětu (tzv. aktivní cirhóza nebo chronická aktivní hepatitida s cirhózou). Popis ostatních histologických nálezů přesahuje rámec tohoto textu.3.5. Laparoskopie V důsledku zavedení sonografie a počítačové tomografie indikací k provedení diagnostické laparoskopie v hepatologii výrazně ubylo a její význam je dnes zcela marginální. Velkou předností laparoskopie je možnost přímého pohledu na značnou část povrchu jater, žlučníku, sleziny, nástěnného peritonea a dalších orgánů s možností provést jejich cílenou biopsii a to jak vpichovou, tak pomocí klíštěk. Případné krvácení lze různými způsoby stavět, lze rozrušovat nitrobřišní adheze, odebrat k vyšetření ascitickou tekutinu i při jejím nepatrném množství aj. Nevýhodou vyšetření je jeho invazivita a špatná tolerance některými nemocnými. Ve zkušených rukou je komplikací málo, nejčastěji ještě intersticiální emfyzém v důsledku zakládání pneumoperitonea a ojediněle větší krvácení. O operativní laparoskopii pojednává odst. 4.3. 3.6. Elektrofyziologické vyšetřovací metody se v hepatologii užívají pro objektivizaci jaterní encefalopatie a sledování efektu její léčby. Elektroencefalografie (EEG) je v tomto směru metodou nejpoužívanější. Charakteristickým nálezem při jaterní encefalopatii je zpomalení frekvence a objevení se trifázických vln. Moderní přístroje umožňují barevné mapování elektrické aktivity mozku. EEG je metoda sice dosti citlivá, ale obtížně kvantifikovatelná. Vyšetřování evokovaných somatosenzorických potenciálů (EP) vizuálních či akustických dnes klasickou elektroencefalografii pomalu vytlačuje. Předností těchto metod je jejich relativní jednoduchost a snadná kvantifikovatelnost, na druhé straně vztah změn registrovaných EP a jaterní encefalopatie je stále předmětem diskusí.4. Léčba hepatobiliárních nemocí4.1. Obecná a dietní opatření Značná část nemocných s jaterními chorobami pociťuje únavu a proto spontánně omezuje svou tělesnou činnost. Ostatním doporučujeme fyzické šetření v závislosti na aktivitě jaterní léze, posuzované dle výše sérových aminotransferáz: čím jsou jejich hodnoty vyšší, tím jsme přísnější a při vzestupu aktivity aminotransferáz nad pěti- až sedminásobek horní hranice normálních hodnot již obvykle doporučujeme klid na lůžku. U jaterní cirhózy přihlížíme spíše ke stupni poškození jaterních funkcí, o nichž aktivita aminotransferáz ničeho nevypovídá. Pracovní zařazení cirhotiků lze nejlépe posuzovat s přihlédnutím k funkčním třídám dle Childa a Pugha (tabulka I). Nemocný ve třídě A může i léta vykonávat fyzicky nenáročnou práci, dlouhodobé zařazení do třídy B nebo dokonce C je však s pravidelným výkonem povolání neslučitelné.????????????????????????????????????????????????????????????Tabulka I. Funkční třídění jaterní cirhózy podle Childa a Pughatřída A B Cprognóza dobrá horší špatnábilirubin (?mol/l) < 35 35 - 50 > 50albumin (g/l) > 35 30 - 35 < 30ascites 0 reverzib. ireverzib.encefalopatie 0 minim. zřetelnáprotrombinový čas norm. < 2,5 > 2,5(s prodl.)Chirurgická mortalita (%) 3 - 10 10 - 30 50 - 80????????????????????????????????????????????????????????????V praxi jsou dosti častým problémem případy lehkých jaterních lézí, kdy na lékaře bývá vyvíjen nátlak, aby dle subjektivních zájmů nemocného situaci buď bagatelizoval čina druhé straně posuzoval neúměrně přísně. Obecně lze říci, že nemocný i s lehkou jaterní lézí by neměl provozovat výkonnostní sport či vykonávat fyzicky těžké zaměstnání. Proti sportu rekreačnímu nemáme námitek. Nemocný by se měl vyvarovat většího konzumu alkoholu (úplnou abstinenci vyžadujeme jen u alkoholických jaterních lézí), práce s hepatotoxickými látkami (v praxi zejména organická rozpouštědla) a užívání hepatotoxických léků. U žen nedoporučujeme perorální kontraceptiva.Dieta u jaterních nemocí V naší laické i lékařské veřejnosti stále přežívají představy o jakési jaterní dietě, kterou je třeba přísně dodržovat u každé jaterní léze. Tyto názory vedou k dietám často bizarním: jednou je doporučována dieta převážně tvarohová, jindy zase velká množství libového masa, medu či glukózy. Dle některých tvrzení pak má mít příznivý účinek pouze glukóza chemicky čistá, která je ovšem velmi nákladná. Ve skutečnosti dieta, která by selektivně šetřila játra či dokonce by blahodárně působila na průběh jaterních nemocí, ať už akutních či chronických, dle současného stupně poznání prostě neexistuje. Naopak se ukázalo, že často doporučovaný nadměrný přívod sacharidů může mít nežádoucí účinky v podobě jaterní steatózy. Proto současné dietní systémy již žádnou "jaterní dietu" neznají. Pro většinu závažnějších chronických jaterních chorob je zcela vyhovující dieta šetřící, tj. č. 2 běžného dietního systému. Je ovšem třeba přihlížet k individuální toleranci a preferencím nemocných, kteří se v tomto směru navzájem značně liší. U akutních onemocnění (virová nebo toxická hepatitida) s nepříliš těžkým průběhem předepisujeme dietu jako při akutní pankreatitidě [standardizovaný dietní postup (SP) I či II dietního systému] nebo dietu "žlučníkovou", tj. č. 4. Tyto diety se liší zejména stupněm omezením tuků: SPI obsahuje 20 g, SPII 40 g a dieta č. 4 65 g tuků. Další úpravy diety provádíme dle stavu nemocného. Tak při jaterní encefalopatii omezujeme bílkoviny a to podle její závažnosti; při vyšším stupni jaterní encefalopatie perorální přívod bílkovin zastavujeme a podáváme nitrožilně speciální roztoky aminokyselin (Nutramin C a Nutramin VLI). Při retenci vody omezujeme přívod soli a v těžších případech i přívod tekutin (obvykle na 1000 ml/24 hodin). Je však třeba uvést, že cirhotici trpí často malnutricí a to zejména proteinovou. Lékař se tedy nachází v obtížné situaci - na straně jedné nemocný proteiny potřebuje k udržení alespoň vyrovnané dusíkové bilance, na straně druhé jejich přívod zhoršuje encefalopatii. Kromě již zmíněných speciálních roztoků aminokyselin se někdy doporučují podobně jako při chronické renální insuficienci i zde ketoanaloga esenciálních aminokyselin. Tyto přípravky jsou však neobyčejně drahé a jejich efekt není příliš zřetelný. Proteosyntézu můžeme podpořit časově omezeným podáváním anabolických steroidů. Pamatujeme však na hepatotoxické účinky 17-alkylovaných steroidů (přípravky perorální) a používáme tedy výhradně bezpečnějších přípravků aplikovaných parenterálně (Superanabolon či Decadurabolin v dávce např. 2x týdně 1 ampuli po dobu pěti týdnů apod.). Zvláštní kapitolu představuje úplná parenterální výživa v hepatologických indikacích. Používáme jí při akutním jaterním selhání, u závažné dekompenzace jaterní cirhózy, při krvácení z jícnových varixů a při těžkých cholangitidách. Její složení se musí řídit stavem a potřebami nemocného. Vzhledem ke sklonu k retenci tekutin musíme používat roztoků vysoce koncentrovaných, abychom nemocného nepřevodnili. Na rozdíl od starších názorů zde bez obav používáme i tukových emulzí (Nutralipid, Intralipid), které poskytují nejen velké množství energie v malém objemu, ale i esenciální mastné kyseliny.4.2. Farmakoterapie v hepatologii4.2.1. Hepatoprotektiva. Jedná se o nesourodou skupinu léčiv, která svými zásahy do intermediárního metabolismu i jiných funkcí hepatocytu mají zvyšovat regenerační schopnost jater, jejich rezistenci vůči různým škodlivinám či tlumit zánětlivé procesy. Jako součástí hepatoprotektiv se užívá vitaminů, aminokyselin, produktů intermediárního metabolismu, esenciálních fosfolipidů a látek rostlinného původu. Nejznámější z nich ukazuje tabulka II. Přehled u nás nejčastěji užívaných hepatoprotektiv je uveden v tabulce III. Hodnocení účinnosti hepatoprotektiv je velmi kontroverzní oblastí. Zatímco v pokusech na zvířeti bylo u řady z nich prokázáno ochranné působení proti různým hepatotoxinům a alkoholu, objektivní účinek klinický bývá hraniční až neprokazatelný. Naopak řada nemocných udává nejrůznější příznivé účinky subjektivní, často striktně vázané na určitý preparát obvykle zahraniční výroby. Je zde tedy zřejmý placebový efekt. Klinické užívání hepatoprotektiv vykazuje značné geografické rozdíly: zatímco u nás a v německy mluvících zemích jsou velmi populární, v anglosaské oblasti nejsou prakticky užívána a většina britských či amerických učebnic hepatologie se o nich ani nezmiňuje. Jejich podávání si však nemocní na lékaři často vynucují a není-li jim vyhověno, považují lékaře za nekompetentního nebo se domnívají, že na nich "šetří". Tyto pocity samozřejmě nepřispívají k vytvoření potřebné důvěry mezi pacientem a lékařem, důležité tím více, že se většinou jedná o onemocnění chronická, jejichž léčba trvá léta i desetiletí. K tomu je třeba přičíst skutečnost, že v řadě případů nedokážeme jaterní onemocnění účinně ovlivnit jinými prostředky a nemocný má pocit, že by měl být nějakým způsobem aktivně léčen. Navíc hepatoprotektiva prakticky nemají nežádoucích účinků a tedy ani kontraindikací. Souhrn těchto faktorů vysvětluje, proč jsou u nás tyto léky tak často předepisovány. ????????????????????????????????????????????????????????????Tabulka II: Přehled nejznámějších složek hepatoprotektivnázev funkcethiamin koenzym oxidativní dekarboxylaceriboflavin koenzym přenosu vodíkupyridoxin koenzym v přeměně aminokyselinkobalamin přenos metylových skupin (koenzym)vitamin C koenzym v redoxním systémuniacin koenzym při přenosu vodíkukys. listová přenos metylových skupin (koenzym)kys. pantotenová přenos acylů (koenzym)biotin karboxylace (koenzym)kys. orotová prekurzor uridinu a cytidinucystein součást redoxního systémužluč. kyseliny detergens, trávení tukůvětvené AK metabolismus svalu, zdroj dusíkucholin prekurzor acetylcholinumethionin donátor metylových skupinkys. thioktová oxidativní dekarboxylacevitamin E redoxní systém, antioxidanssilymarin stabilizace buněčných membrán????????????????????????????????????????????????????????????Tabulka III: Nejčastěji používaná hepatoprotektivaFlavobion (Legalon), Catergen, Hepabene, Lipovitan, Thioctacid, Aicorat, Essentiale Forte Hepatofalk. Falkamin, Heparegen, Orotofalk???????????????????????????????????????????????????????????? Celkově lze zaujmout k používání hepatoprotektiv následující stanovisko: příznivý efekt lze očekávat nejspíše u toxických, alkoholických a nutričních jaterních lézí, pokud ovšem byla odstraněna vyvolávající příčina; u virových hepatitid akutních a chronických, u chronických hepatitid autoimunního původu a u jaterních cirhóz je jejich objektivní účinek minimální; předepisování hepatoprotektiv se často nedokážeme vyhnout, jsme si však vědomi jejich převážně placebového účinku a nemocné na jejich podávání nefixujeme, předepisujeme je intermitentně a vždy se snažíme nalézt účinnější léčbu; hepatoprotektiva můžeme bez obav kombinovat navzájem i s jinými léky.4.2.2. Substituční léčba U závažnějších hepatobiliárních poruch může dojít v důsledku malabsorpce ke karenčním stavům a to zejména liposolubilních vitaminů a kalcia. Při jejich substituci pamatujeme na možnost předávkování a u vitaminu A i přímé hepatotoxicity. Zejména u alkoholiků jsou v důsledku malnutrice časté i karence dalších vitaminů (B, C, kyselina listová), které je pak třeba dodávat v lékové podobě.4.2.3. Imunosupresivní léčba U autoimunitních chronických hepatitid a aktivních cirhóz je indikována imunosupresivní léčba. Nejvíce se osvědčilo podávání prednisonu, případně doplněné malými dávkami azathioprinu (Imuran). Léčbu zahajujeme např. 40 mg prednisonu a postupně klesáme k udržovacím dávkám, které činí obvykle 10 - 15 mg denně. V případě dobrého účinku hodnoceného klinicky a dle aktivity aminotransferáz můžeme přejít na obdenní podávání. Potřebnou dávku prednisonu lze snížit přidáním azathioprinu v dávce 50 - 100 mg denně. Samotný azathioprin se neosvědčil, podobně jako další imunosupresiva užívaná při transplantacích orgánů (cyklosporin). Léčba musí být dlouhodobá a pokusy o její ukončení pozvolné, avšak i pak dochází často k recidivám. V některých případech nelze léčbu ukončit vůbec. Vzhledem k závažným nežádoucím účinkům při dlouhodobém podávání se vždy snažíme nalézt nejnižší účinnou dávku prednisonu. Léčba vyžaduje důvěru, trpělivost a dobrou spolupráci nemocného a lékaře.4.2.4. Detoxikace a eliminace U Wilsonovy choroby je lékem volby penicilamin, který váže měď a je spolu s ní vylučován převážně močí. Podávání zahajujeme dávkou 1000 mg, dlouhodobá udržovací dávka činí kolem 750 mg denně. Současně s penicilaminem je třeba podávat pyridoxin. Penicilamin má četné nežádoucí účinky (proteinurie až nefrotický syndrom, ageusie, trombocytopénie, leukopénie aj.), které někdy vedou k předčasnému ukončení léčby. Od podávání penicilaminu v ostatních hepatologických indikacích bylo obecně upuštěno. Náhradním lékem v případě nesnášenlivosti je trietylén tetramin (trientin). K odstranění nadbytečného železa u hemochromatózy se v případech, kdy je kontraindikována léčba krevními odběry, používá desferioxamin (Desferal). Jeho nevýhodou je vysoká cena, malá účinnost a nutnost parenterálního podávání. Nověji se užívá také perorálně podávaný chelát deferipron (Ferriprox). U cholestatického svědění lze dosáhnout zvýšené eliminace pruritogenních látek přerušením jejich enterohepatální cirkulace podáváním syntetických pryskyřic (odst. 1.3.1.) nebo enzymatickou indukcí. K indukci příslušných jaterních jaterních enzymů, zejména cytochromu P450, se užívá nejčastěji fenobarbitalu, i když podobný účinek má řada dalších látek (rifampicin, sodanton a jiná antiepileptika, hypnotika).4.2.5. Antimikrobiální léčba Akutní hepatitidy mají tendenci k spontánnímu vyléčení a protivirová terapie se u nich neprovádí. Hepatitida A do chronicity nepřechází, avšak u chronických hepatitid typu B a C je dnes jediným opravdu účinným léčebným postupem podávání interferonu alfa. U chronické hepatitidy B se obvykle aplikuje tzv. pegylovaný interferon jednou týdně po dobu 4 - 6 měsíců, u hepatitidy C se pegylovaný interferon kombinuje s ribavirinem a léčba trvá léčba obvykle 12 měsíců. U chronické hepatitidy typu B se účinek projeví vymizením HBe antigenu asi ve třetině případů, HBs antigen vymizí zřídka. U chronické hepatitidy typu C lze úspěšnost podávání posuzovat pouze dle běžných klinických a laboratorních ukazatelů. Nežádoucí účinky jsou časté (horečky, myalgie, slabost, únava, anorexie, hubnutí, leukopénie a změny psychiky), avšak jen zřídka nutí léčbu předčasně ukončit. U hepatitidy B lze užít i perorálně podávaná analoga nukleotidů či nukleotidů jako je lamivudin, adefovir dipivoxil nebo entekavir. Při léčbě cholangitid se řídíme běžnými principy podávání antibiotik. Do žluče pronikají dobře ampicilin, chloramfenikol, tetracyklin, klindamycin, metronidazol a některé cefalosporiny. U protozoálních infekcí užíváme příslušná chemoterapeutika (např. metronidazol u lambliázy a amébiázy).4.2.6. Léčba biliárních dyskinéz V léčbě funkčních potíží biliárních se uplatňuje řada látek s různým mechanismem účinku:choleretika - látky zvyšující tvorbu žluči (síran hořečnatý, žlučové kyseliny, rostlinné extrakty - folia boldo, kombinovaný preparát Cholagol, Fel tauri);cholekinetika - látky vedoucí ke kontrakci žlučníku (síran hořečnatý, hořečnaté minerální vody - Mlýnský pramen);spazmolytika - papaverin, Palerol, No-Spa, Baralgin, Cholaspan;látky s kombinovaným účinkem - hymecromon (Isochol, účinek choleretický a selektivně spazmolytický v oblasti Oddiho svěrače). S výjimkou spazmolytik je účinnost uvedených léků velmi individuální a u řady nemocných se nedaří dosáhnout úlevy žádným z nich.4.2.7. Terapeutické užívání žlučových kyselin Dlouhodobé perorální podávání některých žlučových kyselin se osvědčilo v léčbě cholesterolové cholecystolitiázy. Zvýšená koncentrace žlučových kyselin ve žluči zabraňuje růstu cholesterolových kamenů a kameny již vytvořené rozpouští. Klinicky se užívá kyselina ursodeoxycholová (UDCA). Předpokladem úspěšné léčby je funkční žlučník, čistě cholesterolové konkrementy do velikosti 20 mm a dobrý stav jater. Léčba trvá alespoň 6 měsíců a u správně indikovaných případů je účinná asi ve 40%, ovšem asi u pětiny z nich dochází po vynechání léku k recidivě litiázy, takže je třeba léčbu opakovat. Při choledocholitiáze se léčba žlučovými kyselinami neosvědčila. Vzhledem k omezené účinnosti, finanční náročnosti i nemožnosti ovlivnit nemocný žlučník je perorální cholelitolýza indikována pouze u zlomku nemocných s cholelitiázou. Další indikací podávání kyseliny ursodeoxycholové je primární biliární cirhóza i jiné příčiny chronické cholestázy. Podávání UDCA zde zlepšuje histologické i laboratorní nálezy a také zpomaluje progresi choroby; bylo prokázáno oddálení nutnosti transplantace.4.2.8. Ostatní lékyAntimalarika (Delagil) v nízkých dávkách (např. 125 mg jednou týdně) se užívají v léčbě pozdní kožní porfyrie.4.3. Chirurgie jater a žlučových cest Hlavními chirurgickými výkony na játrech jsou různé typy resekcí. Funkční anatomie jater rozeznává osm segmentů (viz odst. 1.1.), které mohou být resekovány zvlášť či v různých kombinacích. U některých případů portální hypertenze je indikováno založení portosystémové spojky. Dnes se chirurgicky zakládané spojky téměř neprovádějí a pokud ano, pak se obvykle užívá distální splenorenální anastomóza, při níž se v. lienalis spojuje s levou ledvinovou žilou. Klasické typy spojek (portokavální koncem ke straně či stranou ke straně) se již neužívají. Zdaleka nejčastějším výkonem na žlučových cestách je cholecystektomie. V důsledku zlepšení chirurgické techniky a profylaktického podávání antibiotik je dnes cholecystektomie ve zkušených rukou výkonem bezpečným s dobrými výsledky i u starých a jinak zvýšeně rizikových nemocných. Dalším významným pokrokem je zavedení laparoskopické cholecystektomie, která nahradila většinu klasických výkonů. Její hlavní předností je menší zátěž a rychlejší rekonvalescence nemocného. Z ostatních výkonů na žlučových cestách jmenujme alespoň choledochotomii, papilotomii, cholecystostomii a různé typy biliodigestivních anastomóz. I zde se stále více uplatňují metody operační endoskopie a perkutánní výkony. V podrobnostech odkazujeme na učebnice chirurgie.4.4. Transplantace jater Vzhledem k tomu, že jaterní funkce nedokážeme účinně nahradit (neexistují klinicky použitelná umělá játra), je jedinou nadějí nemocných s nejzávažnějšími chorobami jater transplantace. Ta se v posledním desetiletí stala v řadě zemí z kdysi unikátního výkonu reálnou terapeutickou možností, standardně hrazenou zdravotní pojišťovnou nebo národní zdravotní službou. U nás je transplantační program jater velice kvalitní a celkově dobře dostupný. Hlavními indikacemi transplantace jater jsou závažné vrozené vady a metabolické poruchy postihující játra (atrézie žlučových cest, thesaurismózy, deficit alfa-1 antitrypsinu, Wilsonova nemoc aj.) a jaterní cirhóza jako konečné stádium řady jaterních onemocnění, nejčastěji chronických hepatitid, dnes ale často i alkoholového poškození jater. Spolu se zdokonalováním operační techniky a v důsledku zavedení imunosuprese cyklosporinem počátkem 80. let došlo k výraznému zlepšení výsledků, takže ve špičkových centrech jako je pražský IKEM činí dnes roční přežití po elektivní transplantaci jater více než 90%. Celkově lze říci, že chirurgická technika je pro úspěch jaterní transplantace klíčová, neboť rejekce nejsou časté a obvykle jsou zvládnutelné kortikosteroidy a dalšími imunosupresivy. Transplantace jater se dnes často provádí i u akutního jaterního selhání, které má při konzervativní léčbě stále vysokou mortalitu. Zde se dosahuje přežití kolem 60%. Za věc zásadní důležitosti je považováno správné načasování výkonu. U jaterních cirhóz a většiny ostatních chronických chorob se doporučuje transplantovat asi rok před očekávanou smrtí nemocného, neboť později se obvykle vyvíjí těžká malnutrice a poruchy imunity, které zhoršují vyhlídky nemocného na přežití. Ještě důležitější je načasování výkonu u akutního jaterního selhání, kdy je často nutné indikovat a provést transplantaci během několika hodin. Posléze je třeba zmínit auxiliární heterotopní transplantaci jater, při níž jsou játra příjemce ponechána in situ a játra dárce, obvykle chirurgicky zmenšená, jsou transplantována do podjaterní krajiny. Metoda je technicky jednodušší než transplantace ortotopní a její hlavní výhoda spočívá v tom, že při selhání štěpu zůstávají nemocnému jeho vlastní játra. Dosavadní nevelké zkušenosti jsou příznivé. Totéž platí o auxiliární transplantaci ortotopní.4.5. Ostatní léčebné postupy Kromě léčby farmakologické a chirurgické je v léčbě hepatobiliárních onemocnění užívána řada dalších léčebných postupů a to z oblasti intervenční radiologie a sonografie, operativní endoskopie, litotrypse rázovou vlnou a balneoterapie.4.5.1. Intervenční radiologie a sonografie Biliární drenáž. Podle toho, zda odváděná žluč odtéká mimo tělo či do střeva, rozlišujeme drenáž vnější a vnitřní. Při vnější drenáži se pod rtg či sonografickou kontrolou zavádí do žlučových cest nejprve silnější jehla, kterou se zavede ohebný vodič a po něm vlastní drén (obdoba Seldingerovy metody). Vnější drenáž je technicky jednodušší, obtěžuje však nemocného nezbytnou péčí o drén a systém jímání žluči i nutností zvýšeného přívodu tekutin, neboť ztráty tekutin žlučí je nutno hradit. Z těchto důvodů se zevní drenáže užívá jen v těch případech, kde nelze zavést drenáž vnitřní. Tu lze založit též perkutánně, obvykle se však dává přednost cestě endoskopické. Vnitřní drenáž nastoluje téměř fyziologické poměry v toku žluče a nemocného nijak neobtěžuje. Při delším trvání je však třeba vyměňovat drén, který se po čase zanáší. Mechanická či laserová litotrypse a disoluce žlučových kamenů. Pro litotrypsi užívá radiologie nejčastěji T-drénu, zavedeného při předcházejícím chirurgickém výkonu na žlučovodu. Stejnou cestou lze přivádět i roztoky, sloužící k přímému rozpouštění žlučových kamenů. K témuž účelu lze ovšem zavést do žlučových cest katetr perkutánní či endoskopickou cestou. Perkutánní cholecystolitotomie je nechirurgická metoda, při níž jsou odstraněny kameny ze žlučníku, který je ponechán in situ.TIPS (transjugulární intrahepatální portosystémový zkrat). Pomocí speciálního instrumentária je v jaterním parenchymu vytvořena spojka mezi intrahepatální větví portální žíly a jaterní žilou, výkon je završen vložením stentu. TIPS se používá k portální dekompresi zejména u krvácejících jícnových varixů, ale také v léčbě refrakterního ascitu a ojediněle i při hepatorenálním syndromu.4.5.2. Operativní endoskopie Principy perkutánní biliární drenáže, litotrypse a disoluce žlučových kamenů jsou popsány v předcházejícím odstavci, endoskopické výkony jsou však prováděny mnohem častěji. Endoskopická papilotomie je nejběžnějším výkonem operativní endoskopie v hepatobiliární oblasti. Duodenoskopem se zavede do Vaterovy papily papilotom, který na principu elektrodiatermie protne okraj papily a tím ji rozš

Literatura

Sherlocková, S: Nemoci jater a žlučových cestPřeklad, 11.vydání, 2004ISBN 80-86703-00-2

Požadavky

účast na seminářích vyšší než 80%úspěšné napsání závěrečného testu mnohočetného výběru (více než 60% správných odpovědí)

Garant

prof. MUDr. Jiří Horák, CSc.