34.Choroby vyvolané expanzemi krátkých repeticí - příklady, genetiky, molekulární biologie

Friedrichova ataxie

• AR, nástup kolem 25 let, ataxie v důsledku expanze GAA repetic v intronu genu FRATAXIN

• ataxie = neurologický symptom spočívající v poruše koordinace pohybů

Huntingtonova chorea

• vývoj od konce 2. dekády života, postupné zhoršování

• incidence 7:100 000 v ČR, AD

• progresivní neurodegenerativní onemocnění, provázejí ho nekontrolovatelné pohyby

• kauzální gen huntingtin (HTT, HD, IT15) kódující bílkovinu huntingtin, 180 kb, 67 exonů, 10,5 kb mRNA, na 4. chromozomu – p raménko, oblast 16.8

• normální jedinec má do 35 repetic CAG na 5´konci

• 35 – 40 repetic je tzv. šedá zóna, nad 40 už projev nemoci

• huntingtin se účastní buněčné signalizace, transportu látek, inhibuje spouštění apoptóza, nutný pro správný prenatální vývoj

• lék není, pouze tlumení příznaků

Syndrom fragilního chromozomu X – I. typ

• označení: FRAXA, gonozomálně dominantní

• incidence 1:4 000 pro muže a 1: 6 000 pro ženy

• CGG repetice na 5´nepřekládané oblasti genu FMR1 – oblast 27.8 na chromozomu X

• vyšší exprese genu FMR1 v neuronech a spermatogoniích

• 6 – 45 repetic je normální

• 46 – 60 repetic – nedochází k metylaci, stabilní

• 60 – 200 repetic – premutace = sekvence velice citlivá k další expanzi, jedinec bude zdravý, ale je zde velké nebezpečí pro jeho potomky

  • u tohoto počtu repetic může dojít k fenotypovým změnám:

    • s fragilním chromozomem X asociovaný tremor/ataxia – nad 50 let, porucha funkce mozečku

    • u žen přenašeček může expanze projevit předčasnou ovariální insuficiencí – u 20 – 28 % přenašeček s premutací

• nad 200 – dochází k metylaci (umlčení genové exprese), postižení

• vývoj od narození

• znaky: hrubé rysy, velké ušní boltce, vysoká postava, protáhlý obličej, prominující brada

• psychosociální projevy: nižší IQ, hyperaktivita, úzkost, opožděný vývoj, 30 % autisté, 25 % epilepsie, hypersenzitivita

• snížená mozková aktivita

• jedná se o nejčastější příčinu mentálních retardací u mužů

• proč fragilní – objeveno jako konstrikce na okraji chromozomu X – v oblasti 27.3, díky které byl chrom. X v této oblasti značně fragilní

chromozom X – označena oblast 27. 3., nad ní se nachází oblast 28

Syndrom fragilního chromozomu X – II. typ

• označován FRAXE

• repetice CCG v oblasti 28 chromozomu X

• gen FMR2

• menší poruchy, méně závažný

Spinocereberální ataxie typu 2

• velké množství typů

• typ 2 nejčastější

• počáteční projevy: ataxie, hyperreflexie

• později: dysartrie, tremor, amyotropie

• expanze CAG repetic nad 32 – změna funkce proteinu ataxin 2 – úbytek neuronů v olivo-ponto-cerebelární oblasti

• větší nestabilita je při maternálním přenosu

• při velkém počtu repetic protein ataxin 2 tvoří agregáty – poškození a následné ztráty Purkyňových buněk