24. Základní typy mutací z hlediska dopadu aktivitu, příklady

24. Základní typy mutací z hlediska dopadu na aktivitu mutovaného produktu+ příklady

1. Mutace ztráty funkce – nulová mutace (loss- of- funktion)

   • produkt zcela bez funkce nebo neprodukován

   • projev na fenotyp žádný/ minimální

   • mutace jen na 1 alele – v obou alelách → úplná ztráta funkce

   • alela s mutací je recesivní vůči dominantní funkční alele

     • syndrom androgenové necitlivosti

       • změna testosteronu v buňce na dihydroxytestosteron → ten se váže na receptor → ten se dimerizuje a způsobí expresi genů

       • loss-of-funktion mutace způsobuje neschopnost receptorů vázat dihydroxytestosteron

       • testikulární feminizace

     • Duchennerova svalová dystrofie (viz otázka č. 27)

     • retinoblastom – Rb gen – váže transkripční faktory rodiny E2F, Rb protein váže protein E2F, a tím udržuje buňku v G1-fázi

       • pro průchod do S-fáze je nutný cyklin a cdk 4

       • pokud Rb protein chybí (v důsledku mutace jeho genu), není nic, co by vázalo E2F protein, který tedy buňku neustále nutí do S-fáze a její množení přerůstá až v rozvoj nádorového onemocnění

1. Mutace ztráty funkce – hypomorfní mutace (leaky loss-of-funktion)

   • nedostatek produkce proteinu

   • v případě 1 alely → částečný projev →recesivní

   • produkt má částečnou ztrátu funkce

   • příklad:

     • Beckerova svalová dystrofie (viz otázka č. 27)

1. Získané funkce (Gain-of-funktion)

   • nová dodatečná funkce nebo hyperaktivace proteinu – hypermorfní mutace → dominantní

   • příklad:

     • Keneddyho choroba

       • gain-of-funktion mutace testosteronového receptoru způsobí jeho neustálou aktivitu

       • karcinom prostaty

     • onkogen K-ras

       • protein K-ras aktivuje mapkinázy – střídá fázi zapnuto/vypnuto

       • mutace způsobí, že protein neodpovídá na vypnutí (stačí 1 alela)

         • stále vysílá promitotické signály

1. Recesivní mutace

   • alela s mutací je slabší, neprojeví se

   • většina mutací – např. mutace ztráty fce

   • vedou ke snížení funkce proteinu/ztrátě funkce proteinu/ztrátě regulační schopnosti

2. Dominantní mutace

   • alela s mutací je dominantní a fenotypově se projeví

   • změny ovlivňující regulaci genové exprese – nepřiměřená produkce strukturně nezměněné formy normálního proteinu

     • nastává v promotoru

     • genové amplifikace, genová translokace, inzerce retrovirů se silnými promotory → abnormální transkripce

   • změny ve struktuře genu – syntéza abnormálního genového produktu

     • bodové mutace, delece

     • genové translokace

     • vznik souměrných, zkrácených nebo fúzních genů s abnormální funkcí

1. Dominantní negativní mutace

   • mutace alely, jejíž produkce nepříznivě ovlivňuje genový produkt normální alely (druhé alely) obvykle kombinací např. dimerizací s ním (obě v pořádku – funkční dimer, 1 alela špatná → dimer nefunkční)

   • dopady mutace závisí na vlastnostech makromolekulárních komplexů

   • mutace v genu enzymu, který potřebuje být dimerizovaný

   • celá funkce porušena

   • příklad:

     • mutace kolagenu

       • nahrazení glycinu způsobuje rozvrat trimeru