35. Zdroje variability fenotypové manifestace genetických chorob

Příklady neúplné penetrance

• autozomálně recesivní nesyndromatická hluchota

  • není spojena s dalším postižením

  • tvoří 70 % ze všech geneticky podmíněných hluchot

  • geneticky heterogenní onemocnění, nejméně 53 různých kauzálních genů

  • pravděpodobnost postižení se zvyšuje při příbuzenských sňatcích

  • př. sledování 1 rodiny – některé děti byli hluché, a tak se pomocí lod score a haplotypovému vyšetření nalezl gen způsobující dané onemocnění

    • ale i další děti byly nositeli daného genu a hluché nebyly

    • byl nalezen gen – modifikátor, který byl schopný tento stav zvrátit – neúplná penetrance

    • gen onemocnění – autozomálně recesivní

    • gen modifikátor – autozomálně dominantní

• familiární amyotrofní laterální skleróza – ALS

  • degenerace motoneuronů – ochabnutí periferního svalstva a atrofie vedoucí k paralýze

  • variabilní expresivita i penetrance tohoto onemocnění

  • heterogenní – velké množství genů, autozomálně dominantní

  • některé lokusy predisponují k časnému nástupu, jiné k nástupu až v dospělosti

  • majoritní gen – SOD1

  • ciliární neurotrofní faktor CNTF – stav tohoto genu ovlivňuje onemocnění, modifikátor

    • recesivně homozygotní stav – dřívější projev onemocnění

    • heterozygotní stav – pozdější projev

    • dominantně homozygotní stav – mírnější až žádný projev nemoci

• cystická fibróza

  • autozomálně recesivní, 1:2500 – 3000 narozených dětí

  • nejčastější recesivní onemocnění v bělošské populaci

  • gen CFTR – dosud identifikováno asi 1000 různých mutací, 70 % tvoří 1 mutace – delece fenylalaninu 508

  • různé mutace v tomto genu tvoří přechod od mírného po velmi vážný fenotyp mutace genu kódujícího gen pro chloridový kanál

  • mutace způsobuje uzavření kanálů pro chloridové anionty, sodíkové kationty a tím i pro vodu (povrch buněk trpí ztrátou vody)

  • to vede k zahuštění (dehydrataci) hlenu dýchacího, trávicího a pohlavního systému

  • při nemoci se také změní koncentrace periciliární tekutiny a sníží se její baktericidní účinky

  • projevuje se chronickým onemocněním dýchacích cest, insuficiencí zevní sekrece pankreatu, vysokou koncentrací elektrolytů v potu

  • AA – zdravý, a1a2 – složený heterozygot – nemocný

  • Aa – zdravý, přenašeč, aa – recesivní heterozygot – nemocný/letální

  • další fenotypový projev ovlivňují i další geny:

    • CFM1 – Mekoinový ileus – ucpání střeva do několika hodin od narození

    • NOS1 – závažné mikrobiální infekce

Jak zjistit, jaký gen je nutný ke genu CFTR pro projev Mekoinova ilea ?

• užití asociační studie

• vzali nemocné touto chorobou a rozdělili je do 2 skupin podle průběhu choroby (mírný X vážnější)

• kandidátní gen: TGF β – aktivátor fibroblastů, fibrózy a tvorby jizev, imunomodulátor

• na tomto genu – 2 polymorfismy – promotor genu – T nebo C → TT vede k vyšší expresivitě

  • kodón 10 Leu nebo 10 Pro – CC(Pro) – vyšší sekrece

  • u osob s těžší formou byl zvýšený výskyt TT i CC → TGF β je skutečně modifikátorem