35. Zdroje variability fenotypové manifestace genetických chorob

35. Zdroje variability fenotypové manifestace genetických chorob

1. genetická heterogenita = vznik totožného fenotypu funkcí různých genů – vznik klinicky totožné nebo podobné choroby alternativními mutacemi různých genů

2. hypomorfní mutace – homozygot, heterozygot – nástup onemocnění v dospělosti

nulová mutace – homozygot – neslučitelnost se životem – letální fenotyp

– heterozygot – nástup onemocnění v dospělosti

→ nejmírnější varianta je hypomorfní a zdravá alela

1. modifikační geny = modifikátory

• 1 mutace má různé dopady – expresivita je odlišná u různých členů rodiny – rozdílné vyjádření nemoci

• modifikátory = geny, které mění fenotypový projev hlavního genu

• schopné zmírnit dopad mutace = supresory nebo ji zvýšit = intenzifikátory

• tyto modifikátory nemění genotypový štěpný poměr, ale mění fenotypový štěpný poměr

• vedou tedy k různé expresivitě jednoho znaku

• 1 gen může být hlavním genem pro 1 znak a modifikátorem pro znak jiný

1. různé prostředí – a to i hormonální prostředí – genová modifikace

2. různé genetické pozadí

• expresivita udává kvantitativní i kvalitativní míru fenotypového projevu genu, může se například jednat o stupeň závažnosti onemocnění, o konkrétní patologické symptomy spojené s onemocněním

• variabilní expresivita = stupeň projevu choroby nebo věk nástupu onemocnění

  • u X-vázaných znaků může být penetrance i expresivita podmíněná nenáhodnou inaktivací jednoho X-chromozomu

• jedinci s patologickou alelou mohou mít různou podobu onemocnění

• může se lišit:

  • závažnost symptomů

  • spektrum symptomů

  • věk nástupu nemoci

  • věk úmrtí

• penetrance – pravděpodobnost fenotypového projevu dominantní alely nebo páru homozygotně recesivních alel

  • jedná se o procentuální vyjádření počtu jedinců se znakem z celkového počtu nositelů odpovídajícího genotypu – tedy těch co mají genotyp pro projev daného znaku k těm, u kterých se tento znak skutečně fenotypově projevil

  • úplná penetrance – označuje stav, kdy příslušný genotyp je vždy manifestován odpovídajícím fenotypem

  • u neúplné penetrance u určitého podílu jedinců příslušného genotypu nedochází k odpovídající fenotypové manifestaci

  • př. 100 lidí je nositelů určitého genu – projeví se však u 60 z nich → penetrance je 60 %

    • u 40 % se daný gen neprojeví, na projevu daného znaku se podílí kromě hlavního genu i modifikátory, které modifikují daný znak

    • např. Leidenská mutace – mutace v genu pro hemokoagulační faktor V, projevit se může a nemusí, navíc supresory průběh nemoci zmírňují a intenzifikátory zhoršují průběh či způsobují manifestaci nemoci v nižším věku

• variabilní penetrance a expresivita dokládají, že cesta mezi genotypem a fenotypem může být značně variabilní

• výsledkem interakcí mezi modifikátory a hlavními geny je neúplná penetrance a variabilní expresivita – vysvětluje, proč ne každý, kdo by měl onemocnět, onemocní a ti, co onemocní, mohou vykazovat různou závažnost či formu nemoci