53. Choroby způsobené mutacemi vedoucími ke strukturálním změnám hemoglobinu - genetika, příklady

53 - Choroby způsobené mutacemi vedoucími ke strukturálním změnám hemoglobinu – genetika, příklady

hemoglobinopatie (dědičné choroby způsobené poruchou tvorby hemoglobinu) – jedny z nejčastějších dědičných onemocnění na světe

charakterizuje je: změna tvorby celého hemoglobinového řetězce

syntéza abnormálního globinového řetězce

- zvýšený výskyt talasemie a srpkovité anemie pozorujeme v oblastech s výskytem malárie

- heterozygotní formy poskytují určitou ochranu proti malarické infekci

mutace hemoglobinu:

- mutace beta genu postihují u heterozygotů 50 % řetězců hemoglobinu

- mutace alfa genu postihuje jen 25 % molekul, ale projevují se již před narozením

hemoglobinopatie můžeme rozdělit na:

- choroby s poruchou struktury řetězce globinu

způsobující hemolytické anemie – srpkovitá anemie, nestabilní hemoglobiny

snižující schopnost hemoglobinu přenášet kyslík – methemoglobinemie

- choroby s poruchou syntézy řetězce globinu – thalasemie

- hemoglobinopatie byly první dědičné choroby, u kterých se podařila DNA diagnostika

- popsáno okolo 250 různých strukturních mutací hemoglobinu

Mechanismus vzniku:

- substituce jedné baze – změna AMK ve struktuře hemoglobinu (HbS)

- dvě substituce v různých kodonech – mění dvě AMK (HbC Harlem)

- délka řetězce hemoglobinu může být zkrácena delecí nebo naopak prodloužena mutací stop kodonu.

- inekvální crossing-over – př. Hb-Lepore – non-α-řetězec vznikl rekombinací prvé části DNA delta-řetězce a druhé části β-řetězce

1) Choroby se změnou struktury řetězce globinu

• Poruchy struktury hemoglobinu podmiňující hemolytické anémie:

• Srpkovitá anemie

– těžká autozomálně recesivně dědičná hemolytická anémie

- poruchy prospívání, zvětšení sleziny, ucpání kapilár erytrocyty v končetinách, ve slezině a plicích

- bez patřičné lékařské péče - letální

- heterozygoti jsou klinicky zdraví (nebo mají velmi malé klinické projevy)

Mutace způsobena: záměnou AMK v polypeptidu v β-globinovém řetězci (bodová mutace)

- na šesté pozici - zařazen Valin místo kyseliny Glutamové

- změněný hemoglobin označujeme jako HbS

- příčinou záměny je změna jednoho nukleotidu (A–T) v tripletu GAG

- zmenší se plasticita a zvýší se fragilita erytrocytů

- srpkovité erytrocyty hůře procházejí kapilárami, mohou je ucpat a vyvolat lokální hypoxii a infarkt

- při průchodu plícemi a oxygenaci se tvar opět upravuje, ale za nějaký čas se fixuje patologický srpkovitý tvar (ireverzibilně srpkovité erytrocyty)

Následky:

stagnace krve – hypoxie, agregace krvinek v cévách – ischemie a infarkty, zvýšená destrukce krvinek ve slezině – anemie.

- jako krize se označují náhlé záchvaty silných dlouhotrvajících bolestí kostí a svalů, které jsou často způsobeny vysokohorským pobytem, porušenou funkcí plic, zvýšenou metabolickou aktivitou a dehydratací