53. Choroby způsobené mutacemi vedoucími ke strukturálním změnám hemoglobinu - genetika, příklady

- u nás je vzácná, vysoká frekvence alely HbS je ale v mnoha oblastech světa – středomoří, Arábie, Indie; postihuje černošskou populaci v USA (až s 8% frekvencí)

• Hemoglobinopathie ovlivňující schopnost hemoglobinu přenášet kyslík

- změna funkce proteinu

- stabilita a syntéza hemoglobinu nejsou těmito mutacemi ovlivněny

- methemoglobiny (HbM) – mutace postihuje místo vazby globinu a hemu, tzv. hemovou kapsu

- mutace vede ke změně oxidačního čísla Fe2+ na Fe3+, které neváže kyslík

- fyziologicky se HbM v malé míře vytváří, ale je redukován methemoglobinreduktázou

- heterozygoti - cyanotičtí, ale bez známek nedostatku kyslíku

- homozygoti nejsou známi, kombinace je zřejmě časně letální.

- krátkodobá methemoglobinemie - může vzniknout u osob s HbA po otravě dusičnany

2) Choroby s poruchou syntézy řetězce globinu – thalasemie

Thalasemie - nejčastější monogenně dědičná onemocnění (autosomálně recesivní)

- heterogenní skupina chorob s poruchou syntézy α-globinového řetězce (α-thalasemie) nebo β-globinového řetězce (β-thalasemie)

- druhý řetězec se syntetizuje v normálním množství

- heterozygoti thalasemie - odolnější vůči malárii

α-thalasemie

- onemocnění je způsobeno poruchou tvorby α-globinového řetězce

Místo HbA se tvoří hemoglobin ze čtyř řetězců gama nebo čtyř řetězců beta

tyto tetramery - nejsou schopné přenášet kyslík

- anémie - mikrocytární, hypochromní, s extravaskulární hemolýzou a splenomegalií

- nejčastější příčinou jsou delece

- v genotypu jsou dva geny (čtyři alely) pro α-globinový řetězec, stupeň závažnosti onemocnění odpovídá počtu postižených alel

delece jedné alely je ještě bez klinických příznaků

β-thalasemie

- vyvolává rovněž anémii, ale až po 3. měsíci života

- v době, kdy syntéza HbF je vystřídána syntézou HbA

- nadbytek α-řetězců poškozuje erythroidní buňky a ty se rozpadají již v kostní dřeni (neefektivní erythropoesa)

- při úplném chybění β-řetězců se v krvi vyskytují HbF a HbA2

- β-řetězec může být syntezován nedostatečně (β+ thalasemie) nebo není vytvářen vůbec (β0 thalasemie)

- β-řetězec je kódován 5 geny na 11.chromozomu.

β-thalasemie může být způsobena všemi známými poruchami mechanismu proteosyntézy:

např.: mutací promotoru, delecí části β-globinového genu, fúzí řetězců, mutací sestřihového místa mRNA a vznikem nového sestřihového místa…

Anémie - mikrocytární, hypochromní, výrazná hepato- a splenomegalie, hyperplázie kostní dřeně

léčba: nutné opakované transfuse erymasy