37. Tumorsupresorové geny a typy mutací nacházející se v nádorech
Níže je uveden pouze náhled materiálu. Kliknutím na tlačítko 'Stáhnout soubor' stáhnete kompletní formátovaný materiál ve formátu DOCX.
= antionkogeny, recesivní onkogeny
potlačují vznik nádorového onemocnění
regulují buněčný cyklus – zabraňují nekontrolovatelnému dělení
Historie
S první teorií tumor supresorových genů přišel v roce 1969 Henry Harris. Fúzoval buňky potkana s nádorovými buňkami. Potkan však ani po fúzi nejevil žádné známky maligní transformace. Harris tedy vyslovil hypotézu, že nemutované buňky obsahovaly genový produkt schopný nahradit poškozený protein v nádorových buňkách, a tím potlačit nekontrolovatelné dělení buněk. Avšak definice těchto genů na molekulární úrovni přišla až se zkoumáním vzácných dědičných forem rakovin u člověka - retinoblastóm.
antiproliferační účinek
účastní se oprav DNA
působí proapoptoticky
Na rozdíl od onkogenů, musí být obě kopie tumor supresorového genu v buňce vyřazeny z funkce (proto se můžeme také setkat s označením - recesivní onkogeny), aby mohlo dojít k procesu maligní tranformace.
jedinec může zdědit od rodiče jednu kopii tumor supresorového genu již mutovanou (můžeme ho považovat za heterozygota)
stačí, aby během života mutace postihla jen jednu kopii genu a dojde k onemocnění
Knudsova teorie dvojího zásahu
první zásah - zdědění
druhý zásah - mutace druhé kopie v průběhu života
jedinci se zděděnou mutovanou kopií - větší pravděpodobnost nádoru
nejznámější tumor supresorové geny jsou TP53 a RB1
inaktivace – delece, bodové mutace, metylace
někdy zvaný p53
lokalizován na krátkém ramenu chromosomu 17 (17p13.1)
produkt - protein p53
významná úloha při buněčném dělení
zajišťuje, aby se buňka nezačala dělit, pokud je její jaderná DNA poškozena
pokud je poškozena - dvě odpovědi:
pozastavení dělení a reparace chyb (pozor samotný gen p53 sám nezastaví cyklus a neopravuje, pouze to kontroluje prostřednictvím jiných genů - přes Cdk inhibitor p21)
pokud je poškození příliš velké – apoptóza (indukce BAX genu)
uplatňuje se i v 2. kontrolním bodě interfáze
velký význam - přezdívka: STRÁŽCE GENOMU
inaktivace viry ( HPV ), mutací, proteinem ( MDM2 )
dědičné onemocnění
způsobené mutací jedné alely p53
vyšší riziko tumoru
fenotypově různorodé - nádory prsů, mozku, leukemie...
normální bb. APC/β catenin komplex → destrukce kateninu
stimulované nebo mutované APC/β catenin bb. → catenin aktivuje transkripční faktor genů buněčného cyklu
kolorektální karcinomy
důležitý pro udržení buňky v klidovém stádiu (v interfázi)
zabraňuje nechtěnému dělení buňky
produkt - protein p105 RB
váže v normálním stavu faktor potřebný k přechodu do S fáze (E2S transkripční faktor)
při fyziologické aktivaci buňky k dělení je inhibiční místo RB proteinu inaktivováno fosforylací
maligní nádor sítnice
neléčený - ztráta zraku, smrt
unilaterální forma (postiženo jedno oko)
bilaterální forma (postiženy obě oči) - DĚDIČNÁ
dědičnou formu retinoblastomu způsobuje mutace RB genu
v rodokmenu se projevuje jako autozomálně dominantní s neúplnou penetrací (nutnost vyřazení i druhé alely)