37. Tumorsupresorové geny a typy mutací nacházející se v nádorech

= antionkogeny, recesivní onkogeny

• potlačují vznik nádorového onemocnění

• regulují buněčný cyklus – zabraňují nekontrolovatelnému dělení

Historie
S první teorií tumor supresorových genů přišel v roce 1969 Henry Harris. Fúzoval buňky potkana s nádorovými buňkami. Potkan však ani po fúzi nejevil žádné známky maligní transformace. Harris tedy vyslovil hypotézu, že nemutované buňky obsahovaly genový produkt schopný nahradit poškozený protein v nádorových buňkách, a tím potlačit nekontrolovatelné dělení buněk. Avšak definice těchto genů na molekulární úrovni přišla až se zkoumáním vzácných dědičných forem rakovin u člověka - retinoblastóm.

• antiproliferační účinek

• účastní se oprav DNA

• působí proapoptoticky

Na rozdíl od onkogenů, musí být obě kopie tumor supresorového genu v buňce vyřazeny z funkce (proto se můžeme také setkat s označením - recesivní onkogeny), aby mohlo dojít k procesu maligní tranformace.

• jedinec může zdědit od rodiče jednu kopii tumor supresorového genu již mutovanou (můžeme ho považovat za heterozygota)

• stačí, aby během života mutace postihla jen jednu kopii genu a dojde k onemocnění

• Knudsova teorie dvojího zásahu

  • první zásah - zdědění

  • druhý zásah - mutace druhé kopie v průběhu života

• jedinci se zděděnou mutovanou kopií - větší pravděpodobnost nádoru

• nejznámější tumor supresorové geny jsou TP53 a RB1

• inaktivace – delece, bodové mutace, metylace

• někdy zvaný p53

• lokalizován na krátkém ramenu chromosomu 17 (17p13.1)

• produkt - protein p53

• významná úloha při buněčném dělení

• zajišťuje, aby se buňka nezačala dělit, pokud je její jaderná DNA poškozena

• pokud je poškozena - dvě odpovědi:

  • pozastavení dělení a reparace chyb (pozor samotný gen p53 sám nezastaví cyklus a neopravuje, pouze to kontroluje prostřednictvím jiných genů - přes Cdk inhibitor p21)

  • pokud je poškození příliš velké – apoptóza (indukce BAX genu)

• uplatňuje se i v 2. kontrolním bodě interfáze

• velký význam - přezdívka: STRÁŽCE GENOMU

• inaktivace viry ( HPV ), mutací, proteinem ( MDM2 )

• dědičné onemocnění

• způsobené mutací jedné alely p53

• vyšší riziko tumoru

• fenotypově různorodé - nádory prsů, mozku, leukemie...

• normální bb. APC/β catenin komplex → destrukce kateninu

• stimulované nebo mutované APC/β catenin bb. → catenin aktivuje transkripční faktor genů buněčného cyklu

• kolorektální karcinomy

• důležitý pro udržení buňky v klidovém stádiu (v interfázi)

• zabraňuje nechtěnému dělení buňky

• produkt - protein p105 RB

• váže v normálním stavu faktor potřebný k přechodu do S fáze (E2S transkripční faktor)

• při fyziologické aktivaci buňky k dělení je inhibiční místo RB proteinu inaktivováno fosforylací

• maligní nádor sítnice

• neléčený - ztráta zraku, smrt

• unilaterální forma (postiženo jedno oko)

• bilaterální forma (postiženy obě oči) - DĚDIČNÁ

• dědičnou formu retinoblastomu způsobuje mutace RB genu

• v rodokmenu se projevuje jako autozomálně dominantní s neúplnou penetrací (nutnost vyřazení i druhé alely)