38. Ztráta heterozygotnosti
Níže je uveden pouze náhled materiálu. Kliknutím na tlačítko 'Stáhnout soubor' stáhnete kompletní formátovaný materiál ve formátu DOCX.
38. Ztráta heterozygotnosti (LOH – loss of heterozygosity)
jev, ke kterému dochází u jedinců s nádorovou predispozicí
jedná se o stav, kdy jsou jedinci heterozygotní v tzv. predisponujícím genu (jedinec má predispozici, která se zatím neprojevuje)
jedna alela je tedy mutovaná (většinou zděděná od rodiče ve zmutované variantě nebo k její inaktivaci dochází až během života), ale druhá je funkční (označuje se jako wt alela) a díky ní se syntetizuje protein bránicí propuknutí nádorové transformace (tumor supresový gen – protein)
tumor supresory – dochází u nich k recesivním mutacím
teorie dvou zásahů – pro progresi nádoru je nutná ztráta funkce obou alel příslušného genu tumor supresorového genu – autor: Alfred Knudson
máme dva základní typy tumor supresorových genů:
gen, který přímo reguluje buněčný růst
gen zodpovědný za reparaci DNA
mezi tumor supresory patří RB-I, TP53 (kóduje protein 53), APC (blokuje některé signální dráhy)
takovým genům se říká antionkogeny nebo recesivní onkogeny a mají zásadní úlohu ve zhoubných (maligních) procesech, zabraňují vzniku nádorů a jejich produkty regulují buněčné dělení, mají i antiproliferační účinky (zabraňují postupu choroby)
v každé somatické buňce je asi 40 tumor supresorových genů – pro vznik nádoru se musí tyto geny stát tumorigenními a k tomu dojde v případě ztráty wt alely (ztráty heterozygozity) nebo k její mutaci – jedná se zde o mutaci ztráty funkce
mutované alely pak kódují proteiny, které jsou ve srovnání s původními méně funkční nebo nejsou funkční vůbec
k nezávislým mutacím wt alel dochází méně často než ke ztrátě heterozygozity
ke ztrátě heterozygozity dochází několika způsoby:
v nádorových buňkách se totiž často nevyskytuje původní wt alela, část chromozómu nesoucí ji, nebo dokonce celý chromozom
někdy také dojde k duplikaci chromozomu nesoucího mutovanou alelu
může také dojít k mutaci uvnitř funkční alely – nejčastěji bodová
tím se původně v predisponujícím znaku heterozygotní jedinec stane homozygotem (ztráta heterozygozity) a antionkogeny ztratí svou schopnost kódovat proteiny bránící vzniku nádoru
proto se projeví predispozice a dojde k nádorové transformaci (vzniku nádoru)
příkladem onemocnění, které se projevuje po ztrátě heterozygotnosti, je familiární retinoblastom – nádor oka, který se většinou projevuje do 2 dvou let od narození
v buňkách sítnice se kumulují mutace, dochází k nádorové proliferaci a později v nádorové tkáni ke kalcifikaci
penetrance je asi 60 % – pokud je dítě nositelem 1 zmutované alely má 60% pravděpodobnost, že během jeho života dojde i k mutaci druhé alely a k propuknutí nemoci
označujeme to jako dominantní onemocnění s recesivní mutací – dominantní (jakmile je zmutované 1 alela, je velká pravděpodobnost mutace alely druhé a propuknutí nemoci) a recesivní mutace (pro rozvinutí nemoci nutné obě chybné alely)