56. Rodina enzymů Cytochrom P 450, význam pro metabolismus léků

56. Rodina enzymů Cytochrom P 450 (CYP), význam pro metabolismus léků

• navazuje na otázku farmakogenetika

• metabolismus léků 2 fáze:

  • I. fáze – oxidace, redukce, hydrolytické procesy – vzniklý metabolit je rozpustný a je vylučován močí

  • II. fáze – konjugační a syntetické reakce – konjugace s kyselinou glukuronovou, sírovou, octovou či s glycinem – vzniká polární metabolit

• oxidace v I. fázi je způsobeno enzymy cytochrom P 450

• cytochrom P450 (zkratka CYP) označuje rozsáhlou skupinu hemoproteinových enzymů, které nesou hemovou prosthetickou skupinu

• název cytochrom P450 vychází z faktu, že redukovaná forma enzymu v komplexu s oxidem uhelnatým vykazuje silné absorpční maximum v UV spektru při 450 nm

• u člověka hrají tyto enzymy významnou úlohu při metabolizmu některých endogenních substrátů ale zejména při metabolizmu cizorodých látek, tzv. xenobiotik (např. léčiv)

• primárním úkolem těchto enzymů je oxidace substrátů, což vede ke zvýšení jejich rozpustnosti

• tyto enzymy se podílí na metabolizmu více nežli 50 % prodávaných léčiv, často jsou také zodpovědné za tzv. lékové interakce

• mezi metabolicky nejvýznamnější lidské CYP patří forma 3A4 (metabolizuje např. amiodaron, diazepam), 2C9 (metabolizuje ibuprofen) a 2D6 (tricyklická antidepresiva, kodein)

• lidský genom obsahuje 57 genů cytochromu P450, organizmus exprimuje kolem 100 izoforem

• jedná se o enzymy jater, GIT, plic, mozku, srdce, placenty, kůže, erytrocytů

Polymorfizmus

• cytochromy P450 vykazují neobvyklý polymorfizmus

• v populaci se může vyskytnout pro daný gen kódující enzym z rodiny cytochromu P450 několik situací:

  • alely nesou kopie genu, takže na obou alelách je více dvě kopií – riziko nežádoucí polékové reakce na metabolit, nedostatek reakce na farmakum

  • zvýšená exprese genu – stejné jako předchozí případ

  • na každé alele je jeden aktivní gen – normální stav

  • jedna defektní alela – zvýšená koncentrace farmaka, snížená produkce metabolitu

  • obě částečně defektní alely – stejné jako předchozí případ

  • obě alely úplně defektní – velmi zvýšená koncentrace farmaka, riziko nežádoucí polékové reakce

Označení

• superrodina cytochromů = CYP

• rodina (40% shody primární sekvence) – označení číslem 1 – 118

• podrodina (55% shody) – písmena A – Q

• vlastní protein – číslo: např. CYP 1A1

Lékové interakce

Zpomalení metabolizmu

• v případě, že jsou dva různé léky metabolizovány cytochromem P450 a navzájem se tak kompetitivně či jinak inhibují, může při jejich současném užívání jejich koncentrace překročit hladinu, kterou by měli, kdyby byly užívány každý zvlášť

Zrychlení metabolizmu

• často také může nastat situace, že jeden z léků zvyšuje expresi cytochromu P450, takže druhý je pak zvýšeně metabolizován a jeho koncentrace se sníží

• to bylo pozorováno například při současném užívání některých antibiotik a hormonální antikoncepce

• pokud je navíc produktem metabolismu toxická látka, může docházet k nežádoucím reakcím