56. Rodina enzymů Cytochrom P 450, význam pro metabolismus léků

Warfarin a cytochrom CYP2C9

• warfarin – orálně aplikovaný antikoagulant

• nebezpečným vedlejším účinkem tohoto léku je krvácení (proč viz níže)

• warfarin jako racemická směs obsahuje dvě izoformy R a S

• navzájem se liší rychlostí metabolismu a účinkem (S je 3krát účinnější)

• S je metabolizován CYP2C9 (a CYP2C8) a vylučován žlučí, zatímco R je metabolizován CYP1A2, CYP3A4 a vylučován močí

• i když se zdá na první pohled vliv metabolizmu R-warfarinu méně významný, je třeba si uvědomit, že hladiny méně účinného R-warfarinu v lidské plazmě jsou vyšší než S-warfarinu, což do jisté míry kompenzuje jeho nižší účinnost

• je známo více než 30 různých alel genu CYP2C9, z nichž největší význam mají CYP2C9*1 (nemutovaný), CYP2C9*2 a CYP2C9*3 (mutované)

• u CYP2C9*2 je mutace způsobená záměnou C→T v kodónu 144, což vede k záměně argininu za cystein a u CYP2C9*3 vede změna A→C v kodónu 359 k záměně izoleucinu za leucin

• obě tyto mutace vedou k proteinům se sníženou metabolickou aktivitou, a to hlavně v případě CYP2C9*3, kdy způsobuje pokles aktivity až o 90% ve srovnání s nemutovaným CYP2C9 – dávku warfarinu je pak nutné snížit až na 0,5 mg

• klinicky se přítomnost polymorfismů CYP2C9 projevuje zvýšenou citlivostí na warfarin

• jejich nositelé mají nižší potřebnou dávku nutnou k dosažení a udržení terapeutického rozmezí, potřebují delší čas k dosažení stabilní dávky warfarinu

• dochází ke snadnému předávkování nejen při zahájení antikoagulace a s tím spojenému vyššímu riziku krvácivých komplikací

• nutnou dávku warfarinu tedy prokazatelně ovlivňují genetické varianty cytochromu CYP2C9 a reduktázy epoxidu vitaminu K (VKORC1)

• normálně při srážení krve: pro vznik srážecích faktorů II, VII, IX a X v játrech je nutná jejich přeměna na aktivní formu, což je zajištěno enzymy GGCX

• pro enzymy GGCX je důležitá redukovaná forma vitamínu K, kterým se aktivací těchto enzymů sám oxiduje

• pro jeho návrat do redukované formy, která je pro další srážení krve nezbytná, je potřeba reduktáza VKORC1

• warfarin inhibuje právě tuto reduktázu

• VKORC1 alelická heterogenita – může zde dojít k mutacím gain of function – snížení terapeutického účinku warfarinu, nebo k mutaci loss of function – zvýšení jeho účinku

• tyto mutace zodpovědné za 30 % variability účinku warfarinu

• reduktáza VKORC1 nesmí být inhibována příliš, protože jinak dojde ke krvácení, a ani málo – neprojeví se inhibice srážení