39. Onkogeny a protoonkogeny a typy mutací nalézané v nádorech

39. Onkogeny a protoonkogeny a typy mutací nalézané v nádorech

Normální průchod buněčným cyklem je podporován růstovými faktory – ty se váží na specifické receptory na povrchu bb.

Jejich navázání na receptory je do jádra sdělováno kaskádou přenosu signálu (STC) – sérií fosforylací kináz (= enzymy vázající fosfát). Fosforylované proteiny s vazebnou schopností se pak naváží na specifická místa v DNA (geny potřebné pro buněčnou proliferaci).

Proto-onkogeny

-geny, které kódují normální proteiny, které aktivují bun. cyklus, stimulují proliferaci a podílí se na kontrole dělení a diferenciace buňky.

Jejich mutace jsou proto aktivující a tedy dominantní (jediná mutovaná kopie genu je dostatečná pro neregulovanou aktivaci daného procesu).

Fungují jako normální strukturní geny buňky. Kódují především:

• Různé růstové faktory a jiné látky, ovlivňující růst buněk

• Receptory pro růstové faktory

• Faktory zúčastněné při přenosu signálu v buňce (transdukční mechanismy)

• Faktory zúčastněné při regulaci genové exprese (transkripční faktory).

V současné době je známo na 40 druhů protoonkogenů. Z toho u 16 z nich byla prokázána přímá souvislost s nádorovým bujením.

*Mezi protoonkogeny patří například: SRC (non-receptor tyrosine kinase)

Většina se dá rozdělit do jedné z kategorií:

• růstové faktory – regulují růst tkání

• tyrosinkinázové receptory – receptory pro růstové faktory, které přenáší signál přes membránu

• nereceptorové tyrosinkinázy – fosforylují různé vnitrobuněčné proteiny

• receptory spřažené s G proteinem

• membránové G proteiny včetně malých GTPáz – přenos signálu od receptorů dovnitř buňky; např. gen Ras

• serin/threonin kinázy – např. RAF gen přenáší signál z tyrosinkináz, nebo MOS gen, jenž je aktivní v dospívajících oocytech

• transkripční faktory a jiné proteiny vázající se na DNA – např. gen MYC, FOS, p53

*G-protein = regulační protein, který zprostředkovává spojení mezi informační molekulou navázanou na membránový receptor (např. hormon, neurotransmiter) a buněčným efektorem (např. enzym nebo membránový kanál)

Onkogeny

• deriváty proto-onkogenů

• geny, jejichž mutace způsobí neřízené dělení buňky a stává se tak základem pro nádorové bujení.

• Zhoubné bujení je často zahajováno poruchou tumor-supresorových genů (=ty svým normálním účinkem dělení buňky brání).

• V organismu mohou vznikat bb., které na regulační mechanismy( př. tumor-supresorové geny nereagují, nekontrolovatelně se v něm rozmnožují a mohou být základem pro vývoj nádorů. Tyto změny bb. označujeme jako nádorovou transformaci. (O.Nečas)

• Maligní transformace je vyvolána pouze somatickými mutacemi.

• Mutace v buněčném genomu vedoucí k maligní tranformaci mohou být způsobeny také onkogenními viry.

Třídění onkogenů

1. Označení onkogenů je odvozeno jednak z typu nádoru, ve kterém jsou tyto geny aktivní, jednak z typu onkogenního viru, který onkogen vnáší do buňky. Např. src = onkogen ze sarkomových bb (z pojivových tkání), myb = onkogen nalezený v bb. v myší myeloblastozy

   • Onkogeny virového původu se označují předponou v ( např. v-src), onkogeny buněčné předponou c (např.c-myc)

2. Třídění podle místa dráhy mitogenního signálu, do kterého genový produkt (onkoprotein) zasahuje:

   • Onkogeny kódující růstové faktory a jejich receptory- některé typy nádor. Bb. si vytvářejí růstové faktory(nebo produkty podobné růstovým faktorům) a samy na ně odpovídají. Aktivují tedy ve své buňce signální dráhu vedoucí k mitotic. dělení. (Př. Onkogenu jehož produkt funguje jako růst. receptor: c-erbB)

   • Onkogeny kódující signální transduktory- skupina ras onkogenů, produktem je polypeptid p21- jako jiné G-proteiny má GTPázovou aktivitu a podílí se na transmembr. Přenou signálů pro stimulaci bb. dělení. Při mutaci zůstává p21 aktivní po nepřiměřeně dlouhou dobu->neřízené dělení bb.

   • Onkogeny kódující proteinkinázy- 2 sk.:

     • Intracelulární ( produkty onkogenů c-src)