52. Struktura hemoglobinu globinové geny a jejich organizace a regulace, regulace syntézy hemoglobinu během ontogeneze

52 - Struktura hemoglobinu, globinové geny a jejich organizace a regulace, regulace syntézy hemoglobinu během ontogeneze

Struktura hemoglobinu

- hemoglobin je tetramerní metaloprotein tvořený 4mi podjednotkami

- v tetramerní makromolekule jsou vždy 2 dvojice shodných řetězců

- každá podjednotka se skládá z:
proteinové části – globinu
protetické skupiny – hemu – prostřednictvím železa váže kyslík

- globinové části se u různých typů liší:

- dospělý hemoglobin HbA - dospělý člověk ho má ho má více než 90%
- skládá se ze dvou podjednotek alfa a beta
(alfa – řetězec 141 AMK, beta – 146 AMK)
- dospělý hemoglobin HbA2 – více než 2,5 %
- 2 alfa a 2 delta podjednotky
- fetální hemoglobin HbF – asi 1 %, 2 alfa a 2 gama podjednotky











Globinové geny a jejich organizace a regulace

- strukturu Hb řetezců kontrolují alely rozmístěné v lokusech následujících chromozomů:

2 těsně sdružené lokusy pro alfa globin leží v chromosomu 16
- skupina (cluster) genů příbuzných alfa genu se nachází na 16. chromozomu (16p13)

3 těsně sdružené lokusy gama, delta a beta globiny jsou umístěny na chromozomu 11
- Skupina (cluster) genů příbuzných beta genu se nachází na 11. chromozomu (11p15.5)

mechanismus přepínání transkripce genů globinu:
- na obou chromozomech (16 a 11) je 6-20 kp proti směru od globinových genů oblast aktivující lokus (LAR – locus activation region)
- transkripce genů pro globinové řetězce je aktivována v eritroidních buňkách vazbou bílkoviny se specifickým DNA vážícím faktorem
- DNA vytváří kličky, jejichž velikost rozhoduje o aktivaci lokusů pro tvorbu embryonálního, fetálního a dospělého hemoglobinu
- DNA vážící faktory jsou tkáňově specifické a lokalizace krvetvorby tak ovlivňuje typ syntézy hemoglobinu (embryonální vzniká ve žloutkovém váčku, fetální v játrech, dospělý v kostní dřeni).


Regulace syntézy hemoglobinu během ontogeneze

- v ontogenezi člověka se struktura Hb v erytrocytu mění

- molekuly všech hemoglobinů jsou tetramerní, liší se však skladbou řetězců.

- hem je ve všech formách hemoglobinu stejný, genetická variabilita se týká jen struktury globinové
složky
- změny struktury hemoglobinu za ontogeneze jsou příkladem regulace genové exprese v
ontogenezi
- změny exprese jednotlivých genů nazýváme jako tzv. přepínání (switching) globinů

- během vývoje zárodku:
zpočátku je stav jiný – převažuje Hb G1 (2 řetězce zeta a 2 epsilon)
Hb G2 (2 řetězce alfa a 2 epsilon)
- nejdříve se syntetizují zeta a epsilon řetězce globinů (Hb Gower 1).

- posléze po expresi zeta a epsilon globinů vznikají další dva typy embryonálních hemoglobinů.

- později jsou zeta a epsilon geny suprimovány a ve fetálním období se tvoří převážně HbF
- při narození obsahují erytrocyty asi 70% HbF, v následujících měsících zastoupení HbF klesá a v
dospělosti obsahují erytrocyty jen nepatrné množství HbF

- od 3. měsíce těhotenství již naplno funguje HbA lokus