57. Genetika a molekulární biologie syndromu polycystických ledvin

AR

• fibrocystin (PDHK1) – obě alely musí být zmutované

• jedná se transmembránové receptor, který také interaguje s PDK2

• jeho mutace způsobí narušení funkce kanálu

Další vlivy

• AD – na fenotyp mají vliv i další faktory – prostředí, další mutace, modifikátory, hormony (u žen nástup později)

  • klinická závažnost závisí na tom, který z 2 možných kauzálních genů nese mutaci

• AR – fenotyp více spojen s genotypem, vliv i prostředí a modifikátory

  • klinická závažnost koreluje s typem mutace

  • homozygoti s nulovou funkcí obou alel – časná novorozenecká letalita

  • alespoň 1 alela hypomorfní – „mírnější“

Modifikátory

• CTFR – tvoří kanál pro Cl-

  • pokud má člověk i 1 mutovanou alelu tohoto genu, je tento kanál méně funkční a anionty se nedostávají v takovém počtu do buňky – lepší fenotyp

• TSC 2 – inhibitor kinázy mTOR

• pokud dojde k poruše, nemoc bude závažnější

• gen TSC 2 a PDK1 totiž leží na 16. chromozomu blízko sebe a často je nemoc způsobena delecí této části chromozomu

Léčba

• ještě před pár lety pouze léčba příznaků (hypertenze apod.)

• dnes – snaha ovlivnit porušené signální dráhy

• cíl: zpomalit růst cyst či ho zastavit

• klíčové: porucha kanálů pro Ca2+ zabraňuje vstupu vápníku do buňky → lék: triptolid, který zlepšuje funkčnost kanálů a snaží se zvýšit koncentraci vápníku v buňce

• inhibice CFTR kanálu – zmírnění

• inhibice proliferace – nízkomolekulové inhibitory, inhibice kinázy mTOR

• inhibice adenylát cyklázy – menší produkce cAMP

• 3 skupiny léčby: vliv na hladinu iontů, vliv na proliferaci a snížení hladiny cAMP