57. Genetika a molekulární biologie syndromu polycystických ledvin

57. Genetika a molekulární biologie syndromu polycystických ledvin

• nejčastější genetická choroba ledvin

• má 2 formy:

  • autozomálně dominantní – 2 geny – stačí zdědění alespoň jednoho z nich

    • PKD1 – k selhání ledvin dochází kolem 75 roku života, v 85 % případů – na 16. chromozomu

    • PKD2 – v 55 letech, v 15 % případů – na 4. chromozomu

  • autozomálně recesivní – gen PKDH1 v 100 % případů – na 6. chromozomu

  • tyto geny jsou transmembránové glykoproteiny, které tvoří kanály pro Ca2+

• nejvíce cyst je v distálních tubulech a sběrných kanálcích

Vznik cyst

• stěna je tvořena epitelem – buňky zdědili mutaci na jedné z alel (ta bude pravděpodobně inaktivovaná), ale je vysoká pravděpodobnost (ale penetrance není 100%), že během života dojde i k mutaci 2. alely – platí zde teorie dvou zásahů (1971 A. Knudson) – pro AR

• buňky poté proliferují a dochází ke zbytnění tubulu

• tyto buňky se neustálým zvětšováním oddělují od zbytku, až se nakonec uzavřou a vytvoří cystu

• jejich původní resorpční fce se mění na sekreční

• do cysty se nasává voda a cysta se zvětšuje

• v nemocné ledvině vzniká takových cyst mnoho, každá však vznikla izolovaně

Četnost

• autozomálně dominantní – 1:400 – 1000 (v ČR asi 20 000 pacientů)

  • projev ve středním věku

  • mnohačetné cysty i cysty jater a mozkové aneurysma

  • často selhání ledvin

• autozomální recesivní – 1:20 000

  • nemoc se projevuje už v dětství (často už prenatálně)

  • mnohačetné cysty + kongenitální jaterní fibróza

  • často selhání ledvin

Projevy

• zvětšováním cyst dochází ke stlačování cév, což vede k ischemii

  • ischemie způsobuje produkování reninu – hypertenze

  • ischemie vede k poškození tubulů – urolitiáza

  • ischemie vede k produkci proteinu VEGF (vaskulární endotelový hormon, který přispívá k proliferaci endoteliálních buněk cév a ke zvýšení celkové permeability cév) – který vede angiogenezi, která může mít za následek krvácení

• zároveň dochází k napětí pouzdra ledviny – bolest

• dále vede k častým k infekcím, nefrolitiázám, hematurii, zvětšení ledvin a postupnému selhávání, mozková aneurysma

Rozvoj na molekulární úrovni

AD

• inaktivace 2. alely = vyřazení obou alel = inaktivace kanálu pro vápenaté kationty

• nižší hladina těchto kationtů vede ke zvýšení cAMP (druhý posel, který aktivuje řadu dalších genů)

• zaprvé to vede ke zvýšené proliferaci buněk a k nárůstu cysty

• zadruhé to vede k aktivaci iontových kanálů – bazolaterální – do buňky proudí kationty draselné (ty rychle vyměněny za sodné), kationty sodné (ještě další) a anionty chloru

• sodík a chlor se dostává do lumen tubulu a tvoří chlorid sodný, což buňku nutí nasávat vodu

• dále dochází ke zvýšení hladiny mTOR kinázy (proteinkináza nutná pro větší počet nitrobuněčných procesů spojených s buněčným růstem) – což vede k další proliferaci

• polycystin 2 (PDK2) sám tvoří vápenaté kanály, ale pro svou správnou funkci interaguje s polycystinem 1 (PDK1) – proto je jedno, na kterém z nich dojde k mutaci