40. Dědičná nádorová predispozice

40. Dědičná nádorová predispozice

Geneticky podmíněné choroby vznikají na základě šumu ve vnitřní paměti organismu na úrovni genů ( genové mutace) nebo genoforů ( chromozomové nebo genomové mutace). Dědičnou nádorovou predispozicí se zabývá klinická genetika.

Dědičná choroba= její primární příčina je šum v genetické paměti a přenáší se (vertkálně) z rodičů na potomky.

Má-li se mutovaný gen přenést na potomstvo, musí být obsažen v některé z gamet a po oplození v zygotě.

Asi 10–15 % nádorů má dědičný charakter; pak je frekvence výskytu určitého typu nádoru v rodině / rodokmenu vyšší než je jeho výskyt v populaci.

!!! Naprostá většina nádorů není dědičných, ale vznikají tzv. sporadicky, tedy bez rozhodující dědičné příčiny.!!!

(*Fenotypové vlastnosti jsou však výslednicí interakce informací uložených v paměťovém systému a vstupu z okolí ( fenotyp = genotyp + prostředí). Škodlivý efekt faktorů působívích z okolí závisí i na stavu vnitřní paměti=> Genetické hledisko mají tedy nejen geneticky podmíněné ale i získané choroby.)

Onkogeneze = vývoj zhoubného bujení, je mnohastupňový proces, během kterého buňka akumuluje poruchy několika kritických genů ovlivňující mitózu ( protoonkogeny, tumor-supresorové geny, mutátorové geny). Malá část se vyvíjí jako následek genetické predispozice, která zahrnuje světlou pigmentaci kůže ( obyvatelé severní Evropy), rezavé vlasy spojené s pihatostí a defektní geny, jejichž poruchy se účastní reparace DNA. (= jde většinou o genové mutace, které vznikly v průběhu evoluce čl., nejsou letální a nebyly eliminovány selekcí, protože jsou recesivní)

Z hlediska genetické patogeneze jsou hereditární nádorové syndromy spojeny s:

• Mutacemi tumor-supresorových genů

• Mutacemi mutátorových genů

• Některými geneticky podmíněnými chorobami a komplexními syndromy

Typicky jde zejména o mutace tumor-supresorových genů (kódující protein potlačující mitózu). Tyto mutace mají recesivní charakter, tedy ke kompletnímu vyřazení tumor-supresorového genu je zapotřebí vyřazení (mutace) obou alel tohoto genu (Knudsonova teorie dvou zásahů). Z hlediska klinické genetiky se hereditární nádorové syndromy dědí autozomálně dominantně (byť s neúplnou penetrancí). Důvodem je skutečnost, že vrozená (zárodečná) mutace příslušného tumor-supresorového genu je výrazným rizikem pro rozvoj příslušného onemocnění, které se tak rozvíjí u naprosté většiny osob s příslušnou zárodečnou mutací.

Pro familiární výskyt nádorů je charakteristické:

• postižení více členů rodiny stejným typem nádoru

• dřívější nástup onemocnění ve srovnání se stejným typem nádoru vyskytujícím se sporadicky (často 35 let i méně!)

• multifokální nebo bilaterální výskyt

• vznik jednoho, dvou, někdy dokonce i několika primárních nádorů různých orgánů u téhož jedince (obecně – nádorová multiplicita)