Vypracovane-otazky-ke-zkousce

Geny, účastnící se regulace

• protoonkogeny a onkosupresorové geny

• Protoonkogeny (geny myc, fos a jun) – jejich produkty se účastní na řízení průběhu buněčného cyklu, jejich přítomnost je nutná k překonání G1 kontrolního bodu

• Onkosupresorové geny (Rb gen a gen TP53) -jejich produkty zamezují aktivitu komplexu řídícího systému, takto se podílejí na zastavení buněčného cyklu především v G1 kontrolním bodu

• mutace protoonkogenů – jejich zvýšená exprese - nadměrná buněčná proliferace

• mutace genů onkosupresorových – potlačí buněčnou proliferace – vyvolá jejich inaktivaci – buněčné bujení

Faktory stimulující proliferaci

růstové faktory

• většinou glykosylované proteiny

• různorodé působení, začíná specifickým navázáním k příslušným membránovým receptorům s enzymatickou aktivitou, převážně tyrosinkinázovou, trvá to do doby, než je signál převeden k odpovídjícímu úseku DNA s jeho následnou transkripcí

• i steroidní hormony, které se narozdíl od glykosylovaných proteinů váží k nitrobuněčným receptorům

• některé růstové faktory proliferaci stimulují i inhhibují

• příklady: PDGF, EGF – epidermální růstový faktor, EPO- erytropoetin, navodí proliferaci pouze prekursorů erytrocytů, FGF, NGF, GGF- gliový růstový faktor, lL-2 stimuluje proliferaci aktivovaných T lymfocytů, lL-3, TGF-beta....

• kaskáda: navázání růstového faktoru k membránovému receptoru s enzymatickou aktivitou – předávání signálu cytosolem = kaskáda fosforylací proteinů – jádro = exprese genů (geny časné odpovědi – geny pozdní odpovědi)

ukotvení

• regulace buněčného dělení je závislá kromě přítomnosti růstových faktorů též na organisaci cytoskeletu – ta je ovlivněna ukotvením buňky

• u mnoha buněčných typů působí specifické molekuly extracelulární matrix (např.lamin a fibronektin) jako růstové faktory – basální epidermální buňky kůže

Faktory inhibující proliferaci

• nedostatek růstových faktorů, přítomnost produktů onkosupresorových genů

• přímá inhibice proteinkinas – produkty tumor -supresorových genů – proteiny p15, p16, p21, p27

• s nedostatkem růstových faktorů souvisí kontaktní inhibice – proliferace kontaktních buněk se zastaví, jakmile buněčná populace dosáhla takové hustoty, že jsou plasmatické membrány sousedních buněk v těsném kontaktu (i regulace za fyziologických podmínek – epiteliální tkáň – pokud buňky odumřou jsou produkovány nové v množství, které odpovídá jejich ztrátě)

• Rb gen – molekuly Rb proteinu- hlavní negativní regulátor buněčného cyklu

• mutace podmiňuje vznik retinoblastomu

• nefosforylovaný nebo málo fosforylovaný protein Rb je aktivní – váže se k regulačním proteinům (např. k produktům myc nebo fos genů), jejich činnost inhibuje, v důsledku toho nedojde k transkripci cílových genů, jejichž produkty jsou součástí CDK-cyklin komplexů

• fosforylace molekuly Rb proteinu je podnícena příslušnými CDK-cyklin komplexy po navázání molekul růstových faktorů k receptorům

• onkosupresorový gen TP53 – jeho produkt – jaderný fosfoprotein p53 – zastaví buněčný cyklus před vstupem do S fáze, je-li DNA poškozena – konečný důsledek – zástava replikace DNA, excisní reparace a apoptóza

• mezi produkty genu Rb a TP53 existuje spolupráce – produkce p21 expresí genu TP53 navodí inhibici CDK-cyklin komplexů, které fosforylují Rb protein, hypofosforylovaný Rb protein zabrání transkripci složek potřebných pro proteiny řídícího systému, nutného pro pokračování buněčného cyklu

• mutace genu TP53 mají hlavní podíl v genezi mnoha lidských nádorů, pravděpodobně nejfrekventovanější abnormální gen v buňkách lidských maligních nádorů