Biologie člověka

EPO (erythropoietin) - specificky působící růstový faktor má vliv pouze na proliferaci prekursorů erytrocytů jeho zdrojem jsou hepatocyty a ledviny

VEGF - cévní endoteliální růstové faktory (vascular endotheliar growth factor - chromosom 6p21)

Odlišný sestřihu transkriptu téhož genu → několik isoforem VEGF (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E)

Jednotlivé isoformy VEGF podporují angiogenezu, vaskulogenezu, růst endoteliálních buněk, podněcují permeabilizaci cévních stěn

Aktivita genu VEGF je regulována jinými růstovými faktory (např. FGF-2), cytokiny (např. IL-8), gonadotropiny, NO, hypoxií a hypoglykemií.

Protoonkogeny:

• Geny se skrytým onkogenním potenciálem

• Regulace buněčného množení na všech úrovních signálních drah

• Mutace – somatické mutace – dominantní charakter

• EGF (epidermální růstový faktor) stimuluje proliferaci epidermálních i neepiteliálních buněk

• FGF (fibroblastové růstové faktory) - proliferace fibroblastů, chondrocytů, stimulace angiogeneze

• Členové rodiny NGF (nervový růstový faktor) - podpora přežití a růstu neuronů

• GGF (gliový růstový faktor) stimuluje Schwanovy buňky a astrocyty

• TGF-alfa a TGF-beta - rodina strukturně odlišných transformujících růstových faktorů, působí nepřímo - transkripční faktory

• TGF-alfa stimuluje mitózu, podporuje hojení ran, stimuluje zánětlivé reakce

• TGF-beta inhibuje mitózu, má protizánětlivý účinek. Inhibice buněčné proliferace je spojena s aktivací inhibitorů Cdk-kináz (tumorsupresorový gen Rb), které regulují průběh G1 fáze.

• Tumorsupresorový gen Rb:

  • Produktem jaderný protein p105

  • Fosforylovaná/defosforylovaná forma

  • Defosforylovaná forma Rb proteinu se váže k transkripčnímu faktoru E2F

  • Inaktivace E2F ovlivní expresi DNA-polymerázy alfa a PCNA, který interaguje DNA-polymerázou delta blokáda přechodu z G1 do S fáze

  • Fosforylovaný Rb je neaktivní, komplex E2F - Rb se oddělí a uvolní E2F

  • Nastane přechod z G1 do S fáze

• Tumorsupresorový gen TP53:

  • Regulace průběhu interfáze

  • Pozastavení buněčného cyklu; koordinace apoptózy

  • Kontrolní bod mezi G1/S (velký repair), S/G2 (post-replikační kontrolní bod)

  • Protein p53 – transkripční faktor mnoha genů

  • Mutovaný TP53 u více než 50% lidských nádorů (jak sporadických, tak hereditárních); bodové mutace v kritických oblastech genu

• Tumorsupresorový gen APC (adenomatous polyposis coli):

  • Nádory tlustého střeva, kdy maligní transformaci předchází stadium adenomatosní polyposy (FAP)

  • Sporadický výskyt nebo dominantně děděné onemocnění

  • 1 / 5000 – 7000 lidí má prekancerosní polypy

  • FAP začíná v časném mládí, během let nádor tlustého střeva

  • Několikastupňový proces, na kterém se účastní několik genů

  • Tumor-supresorový gen APC – chromosom 5q21

  • Mutace v APC startují vznik nádoru tlustého střeva

  • Např. bodová mutace záměna tyminu za adenin vede k posunu čtecího rámečku a k následnému zkrácení proteinu, což destabilizuje replikační enzymy