Vypracovane-otazky-ke-zkousce

Průběh kancerogeneze bývá členěn do tří stádií: (1) Iniciační stádium, které představuje prvotní genetickou událost, tj. mutaci určitého kritického genu. Jde o období časově krátké, ale nevratné; iniciovaným buňkám přináší růstovou selekční výhodu. Buňka tak získává potenciál maligní transformace; v tomto stádiu se může proces zastavit.(2) Promoční stádium, které trvá léta, až desetiletí; postižené buňky (klon) jsou stimulovány ještě k intenzivnější proliferaci. Promoční faktory samy o sobě nejsou však schopny vyvolat maligní nádorovou transformaci, jen ji podpořit. Intenzita promočních mechanismů musí dosáhnout určitého stupně, aby byl iniciovaný klon stimulován, a naopak odstranění podpůrných faktorů může proces kancerogeneze zpomalit nebo i zastavit. (3) Stádium progrese je charakterizováno dalším postupným nahromaděním genetických změn jako je (a) nekontrolovaný růst pro trvalou aktivaci signální transdukce růstového stimulu, (b) alterace kritických bodů buněčného cyklu, (c) deregulace DNA- transkripčních faktorů. Nádor zůstává nejprve v místě svého vzniku, ale aktivací dalších faktorů se začne šířit do nejbližšího okolí (invaze) a cestou krevního oběhu na místa vzdálená (metastázy). Velmi důležitou podmínkou pro růst nádoru je dostatečný přísun živin a kyslíku, který musí být zajištěn vytvořením cévního zásobení (nádorová neoangiogeneze).

Obr.: Schéma vývoje tumorigeneze

108. PROTOONKOGENY, ONKOGENY

• současná koncepce modelu vícestupňového vývoje maligního nádoru předpokládá nejprve postupné hromadění genetických změn. Ty se odehrávají v určitých skupinách genů jako jsou proto-onkogeny, tumor-supresorové geny, geny udržující stabilitu genomu a modifikující geny.

Proto-onkogeny a onkogeny

• Proto-onkogeny tvoří normální vybavení genomu; podílejí se zejm. na regulaci buněčného růstu a při diferenciaci buněk; kódují proteiny, které řídí proliferaci, diferenciaci a přežívání buněk. Projekt lidského genomu popisuje 100různých proto-onkogenů v každé somatické buňce. Jsou cílem extra- a intracelulárních cest transdukce signálů (zejména mitogenních), kterými se reguluje jejich exprese. Ta pak navodí různou buněčnou aktivitu kupř. proto-onkogeny erb-B a fms kódují proteiny vnější buněčné membrány, jež přijímají signály z okolí, proto-onkogeny abl, fes, ras, raf, src kódují proteiny, které jsou součástí signálních drah uvnitř buňky v cytoplasmě, proto-onkogeny fos, jun, myc a rel kódují faktory, které se po aktivaci navážou na specifické segmenty DNA v jádře a řídí tak jejich expresi.

• dojde-li k mutaci proto-onkogenů, mění se na onkogeny a jejich aktivita získává tumorigenní charakter. Onkogeny = geny nádorových buněk; jejich produkty (onkoproteiny) jsou odpovědné za změny v regulaci buněčné proliferace

  • onkogeny vzniklé mutací protoonkogenů somatických buněk = zv. celulární onkogeny (c – onc)

  • geny nacházející se v genomu některých retrovirů, RNA virů s onkogenním potenciálem = tzv. virové onkogeny (v-onc)