Vypracovane-otazky-ke-zkousce

111. CHROMOSOMOVÉ ABERACE V ETIOLOGII NEOPLAZIÍ

• Chromosomové změny při neoplaziích  detailní proužkování vedlo k detailním poznatkům o chromosomových změnách při rakovině; maligní buňky většiny nádorů mají chromosomové změny, mnohé z nich jsou stálé

  • typické jsou delece, vyvážené translokace (bývá postižen jeden chromosom pravidelně, i místo zlomu na tomto chromosomu je stálé, ale další zúčastněný chromosom může být vždy jiný) a méně časté trisomie některých chromosomů

• stálé změny diagnostikované při lidských nádorech:

1. Reciproká translokace mezi chromosomem 22q a 9q – t(9q; 22q)  vyskytuje se asi v 95% chronické myeloidní leukémie u dospělých. Deletovaný chromosom 22 = tzv. Philadelphský chromosom (dle místa objevu)

2. Burkittův lymfom = nádorově transformované B lymfocyty jsou odstraňovány imunologickými mechanismy za rozhodující účasti T buněk  T lymfocyty na jejich povrchu rozpoznávají virem indukovaný TSTA (tumor specifické transplantační antigeny) prezentovaný molekulami HMC. V nepřítomnosti T buněk nebo při potlačení jejich aktivity dojde k rychlému rozvoji nádorového bujení

   • většina pacientů má stabilní reciprokou translokaci mezi chromosomy 8 a 14 – t(8q;14q)

   • malignita vyskytující se v centrální Africe; typická je ostelytická léze čelisti

3. Retinoblastom  delece jednoho proužku chromosomu 13 – 13q14

   • jde o embryonální tumor retiny

   • vyskytuje se hereditárně i izolovaně  při hereditární formě vzniká více nádorů, obvykle na obou očích, přičemž je zvýšené riziko i další primární malignity (př. osteosarkom)

   • lokus Rb leží na chromosomu 13 v proužku q14

   • Rb se v mnoha rodinách segreguje jako AD znak

4. Karcinom plic  delece nebo translokace části chromosomu 3, a sice p14-23

5. Asociace Aniridie a Wilmsova tumoru  delece úseku chromosomu 11, a to proužek 11q15

   • Wilmsův tumor = zhoubný nádor ledviny, který se obvykle projevuje v časném dětském věku nebo dokonce prenatálně

   • Aniridie (chybění duhovky) i Wilmsův tumor se mohou projevit nezávisle

   • mnozí pacienti mají často další malformace, mentální retardaci a zaostávání tělesného vývoje

   • u mnohých pacientů s touto asociací je prokazatelná delece 11q-  a v místě delece je lokalizovaný jeden z onkogenů – tzv. c-Ha-ras

   • sekundární chromosomové změny:

   • v průběhu vývoje neoplazií mohou jejich buňky získat rozdílné chromosomové změny, které však nejsou náhodné  př. při chronické myeloidní leukémii se u pacientů v terminálním stadiu choroby objevují nadpočetné Philadelphské chromosomy, trisomie 8 nebo izochromosom dlouhých ramének chromosomu 17; u mužů se ztrácí chromosom Y  tyto abnormality souvisejí se selecí a proliferačním zvýhodněním maligních klonů

   • změny se často vyskytují i v solidních tumorech  jde o vznik homogenně se barvících oblastí (HSR – Homogeneously Staining Regions) a acentrické fragmenty  jde nespíš o místa genové amplifikace. Znásobení genové dávky může být důležité pro ztrátu kontroly nad růstem nádoru a jeho agresivitou

   • vztah onkogenů ke chromosomovým aberacím:

   • onkogeny tvoří skupinu 20 genů  tyto geny jsou strukturně a funkčně heterogenní a mají význam při transformaci buňky na maligní. Vyskytují se v buňce ve formě protoonkogenů a aktivují se buď spojením s retrovirem. nebo mutacemi

   • názvy onkogenů jsou zkratky od jejich původu – např. c-myc se původně našel v B-buňkách ptačího myelocytomu

   • po dobu evoluce byli onkogeny konzervované a předpokládá se, že každý se v lidském genomu nachází alespoň v jedné kopii

   • nejznámějším vztahem mezi onkogenem a chromosomovou aberací je souvislost c-myc s t(8;14) v případě Burkittova lymfomu. U člověka je c-myc lokalizovaný v oblasti proužku 8q24, který je zapojený do translokace  translokace tak dostává gen c-myc do blízkosti úseku 14q32 s genem, který kóduje těžký řetězec imunoglobulinů. V některých případech vede translokace až k 20-ti násobnému zvýšení transkripce c-myc; v jiných se zase tvoří abnormální genový produkt