Vypracovane-otazky-ke-zkousce

ztráta regulující funkce Rb-genu v buněčném cyklu nebo nadměrná exprese c-myc vedou ke zvýšené proliferaci, ale také ke zvýšené apoptóze postižených buněk. Virogenní produkty jako je E1A (infekce adenovirem), T121-antigen (z SV-viru) nebo E7 (z lidského papillomaviru) vazbou na Rb mají podobný účinek. V tomto stádiu počet transformovaných buněk zatím nevzrůstá. Avšak další genetická změna, způsobující ztrátu p19ARF nebo mutaci p53 anebo nadměrnou expresi bcl-2, vede ke zvýšené proliferaci i ke snížené apoptóze. Přispívají k tomu genové produkty jako E1b (z adenoviru), velký antigen z SV-viru a E-6 antigen z papillomaviru, které se váží na protein p53.

apoptóza, respektive tendence k jejímu snížení, má klíčový význam pro rozvoj tumorigeneze

Tumor-supresorový gen p53 je klíčovým regulačním faktorem, který monitoruje poškození DNA. Inaktivace p53 bývá jedním z prvních kroků, který vede k maligní transformaci při vývoji řady nádorových onemocnění. Pacienti s Li-Fraumeniho syndromem mají obvykle jednu mutantní alelu v zárodečných buňkách a tím i riziko vzniku sarkomů, leukemie a karcinomu mléčné žlázy.

• lokalizován na chromosomu 17q13, obsahuje 393 kodonů reguluje průběh interfáze = „strážce genomu“

• reaguje na poškození DNA dočasným pozastavením cyklu a umožní tak reparaci chyb (tzv. velký repair) !!! gen TR53 neníí přímo odpovědný za pozastavení cyklu ani za reparaci chyb  zahájení a trvání klidového stadia kontroluje prostřednictvím genů, jejichž transkripční aktivitu řídí = protein p53

• gen TP53 se uplatňuje i v 2.kontrolním bodě interfáze  pozastavením buněčného cyklu v tomto období umožňuje tzv. postreplikační repair

• gen TP53 dále vyvolává a koordinuje apoptózu, když reparace DNA není úspěšná

Tab.: Přehled některých recesivních onkogenů podmiňujících nádorová onemocnění

Symbol Název Nádorové onemocnění APC Gen adematózní polypózy tlustého střeva Kolorektální karcinom Karcinom pankreatu Desmoidy Hepatoblastom BRCA1 Gen 1 pro familiární karcinom prsu/vaječníku Hereditární karcinom prsu / ovaria BRCA2 Gen I1 pro familiární karcinom prsu/vaječníku Hereditární karcinom prsu / ovaria CDH1 Gen pro kadherin 1 Familiární karcinom žaludku Lobulární karcinom prsu CDNK2A Gen inhibitoru cyklin-dependentní kinasy 2A (p16) Maligní melanom kůže EP300 Gen vazebného proteinu 300 kD-E1A Karcinomy kolorektální, pankreatu, prsu

Obr.: Onkogeny a antionkogeny, jejich produkty

110. MUTÁTOROVÉ GENY, STABILITA BUNĚČNÉHO GENOMU

• mutátorové geny (geny DNA repairu)  kontrolují stabilitu buněčného genomu; odpovídají za reparaci poškození (opravy chyb) DNA

• mutace nebo inaktivace těchto genů vedou k k hromadění a udržování mutací v buňce a nestabilitě genomu  zvýšená frekvence a kumulace mutací v buňce je jednou z příčin maligní transformace

• bývají i řazeny k tumor-supresorovým gen.

• produkty těchto genů se uplatňují v opravných mechanismech poškozené DNA

• mutátorové geny, na rozdíl od onkogenů a tumor-supresorových genů, neposkytují buňce schopnost nekontrolované proliferace samy o sobě  mutace mutátorových genů vede ke zvýšené frekvenci mutovaných onkogenů a tumor-supresorových genů, 100 až 1000krát

• patří sem geny, jejichž produkty zajišťují vystřižení poškozeného úseku DNA a umožňují excizní opravný proces  jejich recesivní mutace způsobuje onemocnění zvané xeroderma pigmentosum a Cockayenův syndrom, což jsou prekancerózy se zvýšenou náchylností ke karcinomům kůže navozeným expozicí na UV-záření.

• další skupinou mutátorových genů jsou „mismatch“ opravné geny  kódované proteiny opravují chybné zařazení baze při replikaci DNA (nikoliv však komplementární). Projevem mutací těchto genů je instabilita na nukleotidové úrovni, instabilita délky mikro-satelitových lokusů (MIN) – mikrosatelitová instabilita chybné párování bazí vyvolá změny v délce mikrosatelitových sekvencí – jejich prodloužení nebo zkrácení  nestabilita délky mikrosatelitoých sekvencí vede k replikačním chybám; mutace mají recesivní charakter

  • mikrosatelitové sekvence jsou rozmístěny po celém gwnomu, jejich délka je dědičná; jsou to repetitivní sekvence dinukleotidů nebo trinukleotidů; v lidském genomu se vyskytuje 50 000 – 100 000 )CA)n repetic

  • zárodečné mutace zejména hMSH2, hMLH1, hPMSI a hPMS2 genů jsou podkladem hereditárního nepolypózního kolorektálního karcinomu (HNPCC) – děděn autosomálně dominantně, za familiární výskyt je považováno postižení 3 nebo více členů rodiny s koeficientem příbuznosti 0,5 a s výskytem onemocnění před 50 rokem

  • familiární výskyt HNPCC provázený pouze nálezem karcinomu tlustého střeva nebo rekta = tzv. Lynchův syndrom I

  • asi u 30% HNPCC pacientů vznikají navíc karcinomy v dalších orgánech (endometriu, slinivce, žaludku, močovém traktu) = tzv. Lynchův syndrom II

  • hMSH2 (chrom. 2p15-p22), hMLH1(chrom. 3p21.3), hPMSI (2q31 – 33) a hPMS2 (chrom. 7p22)geny = geny odpovědné za opravu chybného párování bazí (MMR)  jejich mutace predisponují vznik Lynchova syndromu;