Vypracovane-otazky-ke-zkousce

Retinoblastoma protein 1 (RB1) je nukleární fosfoprotein s vazebnou aktivitou pro DNA; spolupůsobí s histondeacetylasou při inhibici transkripce.

Tab. : Regulátory buněčného cyklu maligních nádorů

GEN Alterace genu TUMOR Retinoblastoma gen (Rb)

Delece

Bodová mutace

Retinoblastomy, osteosarkomy sarkomy měkkých tkání, Malobuněčné karcinomy plic, karcinomy močového měchýře a prsu Cyklin D

Translokace chromosomů,

Genová amplifikace

Adenom parathyreoidey, Některé lymfomy,Karcinomy mléčné žlázy, hlavy a krku, jater (primární), jícnu cdk4 Amplifikace, Bodová mutace Glioblastom, sarkom, melanoblastom p16INK4a (p15INK4b) Delece, bodová mutace, methylace Karcinomy pankreatu, ezofagu, plic (malobuněčné), Glioblastomy, sarkomy, familiární melanomy a karcinomy pankreatu

Apoptóza a tumorigeneze

Růst nádorových buněk je podmíněn nejen nekontrolovaným buněčným dělením, ale také snížením jejich opotřebovatelnosti a naopak zvýšenou schopností přežít. Většina nádorových buněk, ne-li všechny, získala rezistenci vůči mechanismům vedoucím k jejich programovanému zániku – apoptóze. Existují experimentální důkazy, že narušení signalizace apoptózy je obecným předpokladem existence a rozvoje nádorových buněk. Velmi důležitou úlohu přitom má pravděpodobně onkogenní potencál faktoru rodiny Bcl2. Bcl2 (B-cell lymphoma 2) gen byl původně objeven jako gen napojený na imunoglobulinový lokus v průběhu chromosomové translokace u folikulárího lymfomu. Přitom se též zjistilo, že jeho nadměrná exprese má spíše než na proliferaci vliv na apoptózu, respektive na její narušení. Znamená to, že nascentní neoplastické buňky získávají touto inhibicí programovaného zániku selekční výhodu. Mohou setrvávat zahnízděny jako ložiska v hostitelské tkáni, zejména v místech, kam se nedostanou cytokiny a kyslík. Tento únik před apoptózou je pak podpořen dalšími onkogenními sebezáchovnými mechanismy, které vedou ke vzniku agresivnějších klonů; defektní apoptóza též usnadňuje metastázování, protož buňky mohou ignorovat restrikční signály přicházející z okolí a přežívat odděleně od extracelulární matrix. Mutace, které favorizují rozvoj nádoru, odvracejí odpověď na cytotoxickou terapii a vznikají tak refrakterní klony. Úloha Bcl2 (a jeho homologů – Bcl-xL a Bcl-w) v mechanismu inhibice apoptózy spočívá pravděpodobně v ochranném účinku na integritu mitochondrií tím, že brání výstupu cytochromu c do cytoplasmy, což znemožní aktivaci Apaf-1 a následně aktivaci kaspasové kaskády.

Nádory a „nesmrtelnost“ buněk

Nádorová buňka se stává „nesmrtelnou“. Je to způsobeno zvýšenou aktivitou enzymu telomerasy. Opakované dělení buněk je omezeno - zkracováním telomer. Telomery jsou klíčovým stabilizačním faktorem terminální části chromosomu a ukotvují je k nukleární matrix. Telomery mají opakující se sekvenci nukleotidů TTAGGG. Délka telomer se zmenšuje po mnohonásobných pasážích (1 buněčný cyklus = zkrácení o 1 telomer) a dále v buněčných kulturách od pacientů v pokročilém věku. Jejich obnovování je katalyzováno telomerasou; délka telomer koreluje s obsahem telomeras. Z toho důvodu se předpokládá, že úbytek DNA od konce chromosomů zkracováním telomer vede k deleci nezbytných genů, což má za následek omezení života buněk.