Vypracovane-otazky-ke-zkousce

B. CHOROBY S PORUCHOU SYNTÉZY ŘETĚZCE GLOBINU – TZV. THALASEMIE

• Thalasemie – jsou nejčastější monogenně dědičné onemocnění  jde o heterogenní skupinu chorob s poruchou syntézy α-globinového řetězce (α-thalasemie) nebo β-globinového řetězce (β-thalasemie)

• druhý řetězec se syntetizuje v normálním množství a protože je v relativním nadbytku  precipituje v erytrocytech  způsobuje jejich předčasnou destrukci a prohlubuje hypochromní anemii heterozygoti thalasemie jsou odolnější vůči malárii

1. α-thalasemie

   • porucha tvorby α-globinového řetězce  poškozuje tvorbu fetálního i dospělého Hb

   • místo HbA se tvoří Hb ze 4 řetězců gama nebo 4 řetězců beta  tyto tetramery nejsou schopné přenášet O2

   • v těžkých případech  plod trpí nedostatkem kyslíku, rozvíjí se u něj hydrops a další poškození

   • nejčastější příčinou jsou delece; přítomnost dvou identických genů α na 16.chromosomu zvyšuje pravděpodobnost inekvální synapse  následným crossing-overem vzniká triplikace genu α na jednom chromosomu a delece na druhém

   • v genotypu jsou 2 geny (4 alely) pro α-globinový řetězec

   • delece jedné alely je bez klinických příznaků, delece dvou podmiňuje thalasemii minor (možná je trans forma A–/A–, nebo cis forma ––/AA) a mírnou anemií

   • delece 3 alel  těžká anemie a delece 4 alel  letální již v průběhu intrauternního vývoje

2. β-thalasemie

   • vyvolává rovněž anemii, ale až po 3.měsíci života, v době, kdy syntéza HbF (γ-řetězce) je vystřídána syntézou HbA (β-řetězce)

   • α-řetězce precipitují již v kostní dřeni a způsobují zoršíření neefektivní erytropoezy

   • v erytrocytech  zvýšené množství HbF a HbA2, neboť produkce řetězců γ a δ není postižena

   • heterozygoti – thalasemia minor  mají jen lehkou anemii

   • homozygoti – thalasemia maior  těžká anemie a typické změny skeletu, vyvolené rozšířením krvetvorby ; anemii je třeba léčit opakovanými transfuzemi

   • může být způsobena všemi známými poruchami mechanismu proteosyntézy: mutací promotoru (mírná BT, Japonsko), delecí části β-globinového genu (těžká BT, Indiáni), fúzí řetězců (těžká BT Lepore, Itálie), mutací sestřihového místa mRNA a vznikem nového sestřihového místa (těžká BT, Afrika), mutací místa čepičky (lehká BT, Asie), poruchou polyadenylace konce mRNA (mírná BT, Afrika), vytvořením stop kodonu (těžká BT, středomoří) nebo posunem čtecího rámce (těžká BT, Indiáni)

60. DĚDIČNÉ PORUCHY METABOLISMU

• vrozené poruchy metabolismu – biochemické choroby člověka  chorobné stavy, při kterých osobitý geneticky podmíněný enzymový defekt způsobuje metabolický blok s patologickými následky

• většina vrozených omylů metabolismu je vázaných na X chromosom; některé jsou AD dědičné – pravděpodobně postihují regulátory metabolických pochodů (membránové receptory a enzymy, které katalyzují kroky odvislé od množství produktu)  jejich porucha vede k poškození zpětné vazby  mutace a následné změny struktury bílkovin

• mutace se mohou projevit jako enzymopathie, mohou ale ovlivnit i další mechanismy regulace  většina metabolických chorob je způsobená enzymovým defektem  defektní enzym má nejčastěji sníženou enzymovou aktivitu v porovnání se svým normálním protějškem; někdy aktivita úplně chybí  snížená aktivita je případně následkem snížené afinity k substrátu nebo kofaktoru či instability molekuly enzymu

• metabolismus se uskutečňuje krok za krokem sérií reakcí, přičemž každý krok je katalyzovaný jiným enzymem  mutace jednoho enzymu metabolického procesu vede k hromadění prekurzoru a snížení množství produktu  obojí může mít patologické následky

• př.