Vypracovane-otazky-ke-zkousce

• Regulace diferenciace

• mužské pohlaví je determinováno heterochromosomy XY  druhý a další X chromosom v jádře je 15. – 16.den po oplodnění spiralizován (vytváří sex-chromatinový znak) a většina jeho genů je inaktivována  tím je kompenzována nerovnováha v počtu X chromosomů u žen a mužů

• u žen s translokací části X chromosomu na autosomy je inaktivována pouze jedna část z jeho částí  studie prokázaly X inaktivační centrum na X chromosomu  gen je lokalizován v oblasti Xp1š = tzv. XIST – je 17 kb dlouhý  transkript je možné prokázat v jádrech buněk s více než jedním X chromosomem ; transkript nikdy nepronikne do cytoplazmy a tedy nedochází nikdy k jeho translaci

• u determinace mužského pohlaví  gen SRY byl lokalizován do těsného sousedství pseudoautosomální části Y chromosomu, gen má 2,1kb a je vysoce konzervativní  jeho translokace na X chromosom podmiňuje nálezy 46, XX u mužů s fenotypem Klienefelterova syndromu

  • SRY je homologní s non-histonovými jadernými proteiny  váže se na promotor genu pro cytochrom-P450-aromatasu, která mění testosteron na ženský hormon estradiol

  • inaktivace SRY genu u embrya determinuje mužské pohlaví

  • SRY protein se váže i na promotor genu Mullerovy inhibiční substance  jeho inaktivace mužského embrya vyvolá diferenciaci testes a regresi ženských orgánů

  • produkt SRY genu působí jako regulátor transkripce  neobsahuje žádné introny a končí sekvenci pro polyadenilový konec mRNA

• Mitochondriální choroby

• mitochondrie obsahují cirkulární DNA (mtDNA) bez nukleosomů a jaderné membrány; energii získávají oxidativní fosforylací cukrů a tuků a předávají ji buněčnému metabolismu ve formě makroergních fosfátových vazeb ATP

• každá mitochondrie obsahuje více kopií DNA

• jde vlastně o 24 chromosom lidského genomu

• vznikají autoreplikací a v průběhu mitózy se rozcházejí do dceřinných buněk  zygota je vybavena pouze mateřskými mitochondriemi; spermie má sice jednu mitochondrii, ta je ale destruována po oplodnění  mutace mtDNA se dědí matroklinně a jejich projevy se zvýrazňují věkem

• mutace mtDNA postihují oxidativní fosforylaci a proto se projevují především ve tkáních citlivých na nedostatek energie  Leberova atrofie optiku  oboustranná slepota v dospělosti

• defekty struktury a funkce mitochondrií mohou být podmíněny i mutacemi jaderné DNA a dědit se klasickým mendelovským způsobem

• Geny s dosud neznámým mechanismem působení

• syndrom fragilního X (fra-X)  mentální retardace různého stupně; frekvence u mužů 1:1250, charakteristický vzhled obličeje – odstávající dlouhé ušní boltce, podlouhlý hrubý obličej a velká testes  fragilní místo na chromosomu X v lokalizaci Xp27.3 – gen FMR1; dědí se recesivně ve vazbě na chromosom X  30% žen přenašeček je mírně mentálně retardovaných, ale bez somatických změn, 20% mužů s cytogeneticky prokazatelným fra-X jsou přenašeči bez klinických příznaků  dcery těchto přenašečů jsou zdravé, ale synové a vnuci těchto dcer mohou být mentálně postiženi = tzv. paradox Shermanové

• u zdravých mužů – přenašečů s cytogeneticky prokazatelným fra-X je počet tripletů CGG 52 – 200 = tzv. premutace  došlo-li ke zmnožení tripletů (premutaci) je velmi pravděpodobné další zmnožení tripletů a vznik plné mutace s klinickými projevy; při přenosu mutace ženami  vznik plné mutace, zmnožení tripletů CGG až na 4000

• v blízkosti popsaného fragilního místa byla objevena další sekvence CGG tripletů s možností zmnožení a projevy fragility X chromosomu a oligofrenií = tzv. FRAXE – je vzdáleno 600 kb od FRAXA (FMR1)

• v genu pro myotonickou dystrofii (19q13.2-3)byl nalezen polymorfismus počtu tripletů GCT, u Kennedyho choroby (spinální a bulbární muskulární atrofie) a u spinocerebelární ataxie polymorfismus CAG tripletů ; počet CAG tripletů rozhoduje o tom, kdo a kdy bude postižen Huntingtonovou chorobou (HD) – AD (4p16.3)  na počátku genu pro HD (IT15) nacházíme 40 i více než 100 tripletů CAG (norma 11 – 34)

• pro všechny tyto choroby platí odchylky od základních pravidel monogenní dědičnosti  při přenosu z generace na generaci dochází k anticipaci – v následných generacích se znak manifestuje časněji, a ke genomickému imprintingu – při přenosu od rodiče jednoho pohlaví je manifestace časnější než při přenosu od rodiče druhého pohlaví