Vypracovane-otazky-ke-zkousce

• mutace beta genu  postihují u heterozygotů 50% řetězců Hb

• mutace alfa genu  postihuje jen 25% molekul Hb, ale projevují se již před narozením

• dědičné choroby Hb (hemoblobinopathie):

1. choroby se změnou struktury řetězce globinu

2. choroby s poruchou syntézy řetězce globinu – tzv. thalasemie

   • hemoglobinopathie byly první dědičné choroby, u kterých se podařila DNA diagnostika

A. CHOROBY SE ZMĚNOU STRUKTURY ŘETĚZCE GLOBINU

1. Poruchy struktury Hb podmiňující hemolytické anemie

   • př. srpkovitá anemie = těžká recesivní dědičná hemolytická anémie, spojená s poruchami prospívání, zvětšení sleziny a „krizemi“ – ty jsou vyvolány ucpáním kapilár erytrocyty v končetinách, ve slezině a plicích  bez patřičné lékařské péče je choroba letální

 heterozygoti jsou klinicky zdraví  při vyšetření jeví pouze část erytrocytů srpkovitost

 mutace je způsobena záměnou AMK v polypeptidu  v β-globinovém řetězci je na 6 pozici zařazen Val místo kys.glutamové  změněný Hb = HbS  příčinou je změna jednoho nukleotidu (A – T) v tripletu GAG  způsobí změnu isoelektrického odu Hb  při snížení parciálního tlaku O2 se molekuly HbS agregují do tyčkovitých polymerů a zmenší plasticitu a zvýši fragilitu erytrocytů  srpkovité erytrocyty hůře procházejí kapilárami  mohou je ucpat a vyvolat lokální hypoxii a infarkt

 u nás vzácná; vysoká frekvence alely HbS je ale v mnoha oblastech světa  středomoří, Aráibie, Indie, kde se vyskytuje nebo vyskytovala malarie

• př. hemoglobin C (HbC)  na 6.pozici v β je místo kyseliny glutamové zařazen Lysin

 mutace je podmíněna záměnou Guaninu za Adenin (GAG – AAG)  HbC je méně rozpustný a krystalizuje v erytrocytech; příznaky hemolytické anemie jsou shodné se srpkovitou anemií

1. Hemoglobinopathie ovlivňující schopnost Hb přenášet O2

   • tyto mutace jsou příkladem mechanismu změny funkce proteinu; stabilita a syntéza Hb nejsou těmito mutacemi ovlivněny

   • př. Methemoglobiny (HbM)  mutace postihuje místo vazby globinu a hemu, tzv. hemovou kapsou  tak je ovlivněno působení reduktas na vazbu Fe a O2

 u HbM Hyde Park  v β-globinovém řetězci je na pozici 92 nahrazena AMK Histidin  Tyrosinem důsledkem je pevnější vazba O2 na Fe a pomalé uvolňování O2 reduktasou ve tkáních

 heterozygoti jsou cyanotičtí, ale bez známek nedostatku kyslíku

 homozygoti nejsou známi  zřejmě časně letální

• krátkodobá methemoglobinemie  může vzniknout u osob s HbA po otravě dusičnany; ohroženi jsou zejm. kojenci

 mechanismus vzniku hemoglobinopathií:

• popsáno okolo 250 různých strukturních mutací Hb  ⅔ z nich postihují β-řetězec, necelá ⅓ α-řetězec

• substituce jedné baze  změna AMK ve struktuře Hb (HbS)

• 2 substituce v různých kodonech  mění 2AMK (HbC Harlem)

• délka řetězce Hb může být zkrácena delecí nebo naopak prodloužena mutací stop kodonu

• inekvální crossing-over – př. Hb-Lepore – non-α-řetězec vznikl rekombinací prvé části DNA delta-řetězce a druhé části β-řetězce