Vypracovane-otazky-ke-zkousce

• Poruchy molekulárního transportu

• cystická fibrosa (CF) = AR dědičné onemocnění a incidencí u novorozenců 1:1600 –1: 2500  CF postihuje funkci exokrinních žláz; nedostatečná sekrece trávicích enzymů pankreatu je příčinou zahuštění stolice a neprůchodnosti střev (mekoniový ileus) u novorozenců a poruchy trávení u dětí; v potu je vyšší koncentrace chloridů; hlen v dýchacích cestách je vazký, obtížně se vykašlává a to je příčinou opakovaných chronických infekcí dýchacích cest a plic; muži bývají sterilní a u žen je snížená fertilita  úmrtí ve 20 – 30 letech v důsledku změn plicní tkáně po opakovaných infekcích a srdeční selhání v důsledku většího odporu plicního krevního řečiště

  • gen CF – CFTR - byl lokalizován na chromosomu 7q31, je exprimován v epiteliálních buňkách  produktem je protein s 1480 AMK se všemi doménami zdvojenými; CF je reálným kandidátem na genovou terapii

  • 50 – 80% mutací genu CFTR je podmíněno delecí 3 bazí v exonu 10, kódujícím 1.doménu vazby s ATP  mutace způsobuje deleci fenylalaninu = mutace deltaF508  podmiňuje těžkou formu CF  CFTR je degradován již v ER a do plazmatické membrány není vůbec vestavěn

  • pacienti s CF jsou často složení heterozygoti

  • symptomatická léčba je zaměřena na substituci exokrinní sekrece pankreatu, na zkapalnění sekretu žláz dýchacího traktu, na prevenci a terapii infekcí dýchacích cest

• Defekt struktury buněk

• Duchenneova muskulární dystrofie (DMD) a Beckerova muskulární dystrofie(BMD)  X-vázaná recesivně dědičná onemocnění postihující kosterní svaly a v menší míře i sval srdeční a hladké svalstvo

  • pacienti s DMD po porodu bez obtíží, v průběhu dětství se projevuje chabost svalů dolních končetin, látka jsou hypertrofická (tuková pseudohypertrofie), postižení CNS se projevuje ve snížení IQ v průměru o 20 bodů, svalová slabost se postupně zhorčuje, takže v dospívání jsou pacienti upoutáni na kolečkové křeslo a umítají do 20 let věku na selhání srdce nebo dýchání; v sérum postižených je zvýšena hladina sérové kreatinkinasy; ve svalové biopsii jsou prokazatelné barevné změny struktury svalů

  • u žen přenašeček je manifestace ovlivněna inaktivací X –chromosomu  mohou mít mírné svalové obtíže, zvýšenou hladinu sérové kreatinkinasy a histologicky prokazatelné postižení některých svalových vláken

  • DMD u žen je vzácná, postihuje ženy s karyotypy 45, XO event. 46 XY (testikulární feminizace) nebo s delecí krátkých ramének X –chromosomu

  • BMD je mírnější, s pozdějším nástupem klinických projevů, pomalejší progresí a umožňuje dožití i vyššího věku populační frekvence je okolo 1: 3500, z toho 10 – 15% je udržována vysokou frekvencí nových mutací; třetina případů je podmíněna novými mutacemi

  • gen DMD je největší známý gen u člověka – lokalizován na Xp21 – má 2,3 kb, více než 75 krátkých exonů, introny tvoří 99% délky genu  většina mutací je podmíněna delecemi jednoho nebo více exonů  většina těchto delecí je kumulována na 5´konci genu a v oblasti 44-50 exonu; DMD a BMD se neliší lokalizací mutací; závažnější průběh DMD je podmíněn posunem čtecího rámce, u BMD delece postihuje celé exony nebo triplety a k posunu čtecího rámce nedochází

  • transkript genu je mRNA delší než 11kb a produktem translace je dystrofin s 3685 AMK  dystrofin je lokalizován v cytoplazmatické membráně svalových buněk, stabilizuje membránu a ukotvuje molekuly aktinu v cytoskeletu