Vypracovane-otazky-ke-zkousce

56. MOLEKULÁRNÍ PODSTATA DĚDIČNÝCH CHOROB

• celé spektrum dědičných metabolických a morfologických znaků se realizuje prostřednictvím „pracovních“ molekul - bílkoviny – a to: gen (DNA)  protein  funkce  znak

• v případě mutace: mutace  změněný protein  změněná funkce  choroba

58. HEMOGLOBINY A JEJICH DĚDIČNOST

• hemoglobin = nosič kyslíku v červených krvinkách obratlovců, bez něho je dýchání nemožné

  • molekula se skládá ze 4 polypeptidových řetězců – globinů a prostetické skupiny – hemu = pigment s obsahem železa, který se váže s kyslíkem tak utváří schopnost molekuly hemoglobinu přenášet kyslíku

  • dospělý člověk má převážně (98%) hemoglobin A (Adult) – HbA – skládá se ze 2 řetězců α a 2 řetězců β  α globinový řetězec se skládá ze 141 aminokyselin, řetězec β ze 146 aminokyselin

  • v obou komplexech (α i β) jsou geny na chromosomu uspořádané v takovém pořadí, ve kterém se v průběhu vývoje aktivují

• v ontogeneze člověka se struktura Hb v erytrocytu mění  molekuly všech hemoglobinů jsou tetramerní a liší se skladbou řetězců:

Hemoglobin označení zastoupení řetězců Embryonální Hb Gower 1 zeta (ζ) 2 epsilon (ε) 2 Hb Gower 2 alfa 2 epsilon 2 Hb Portland zeta 2 gama (γ) 2 Fetální HbF alfa 2 gama 2 Adultní HbA alfa 2 beta 2 HbA2 alfa 2 delta (δ) 2

• hem je ve všech formách hemoglobinu stejný, genetická variabilita se týká jen struktury globinové složky

• změny struktury hemoglobinu v ontogenezi jsou klasickým příkladem regulace genové exprese v ontogenezi  změny exprese jednotlivých genů = tzv. přepínání (switching) globinů  nejprve je zahájena syntéza zeta a epsilon globinů (Hb Gower 1)  po expresi zeta a epsilon globinů vznikají a další dva typy embryonálních hemoglobinů, současně jsou suprimovány zeta a epsilon geny a ve fetálním období se tvoří převážně HbF

• u novorozence obsahují erytrocyty asi 70% HbF; zastoupení HbF po narození klesá a v dospělosti obsahují erytrocyty jen 1% hemoglobinu HbF

• regulace tvorby hemoglobinu v ontogenezi souvisí s lokalizací tvorby červených krvinek  embryonální hemoglobin se tvoří ve žloutkovém vaku, fetální v játrech a dospělý v kostní dřeni

• HbF váže a disociuje O2 při nižším parciálním tlaku než HbA  může tak snadněji vázat kyslík disociující z hemoglobinu matky (HbA) v placentě a zásobovat jím tkáně plodu

• protože řetězce α i β jsou kódované geny na odlišných lokusech (α na chromosomu 16 a β na chromosomu 11)  mutace poškozují buď jen jeden, nebo druhý řetězec, nikdy ne oba současně

  • mutace β genu postihuje u heterozygotů 50% řetězců hemoglobinu, mutace α genu postihují jen 25% molekul hemoglobinu, ale projevují se již pře narozením

• lokalizace rodiny genů pro globinové řetězce  skupina (cluster) genů příbuzných α genu (alfa-like) je lokalizována na 16 chromosomu (16p13)  lokus pro alfa globin je tetraplikován (geny α1, α2 a 2 pseudogeny – nefunkční kopie α1 a α2 genu) a gen pro zeta globin je duplikován (zeta + pseudogen zeta)

  • skupina genů pro řetězec β genu je lokalizována na chromosomu 11 (11p15.5)  tvořena genem β (+ pseudogenem β) a genem δ, genem γ G a γA a genem ε  řetězce γ globinu a β globinu se liší v 38 aminokyselinách