Vypracovane-otazky-ke-zkousce

• Receptory a jejich poruchy

• porucha funkce receptorů  prokázána jako jedna z příčin familiárních hyperlipemií (hypercholesterolemie, FH) = zvýšená hladina cholesterolu, triglyceridů nebo obou těchto látek v plazmě; hyperlipémie se výraznou měrou podílejí na vzniku aterosklerosy a následně IM

• tuky přijímané potravou se vstřebávají v tenkém střevě; mnohem více cholesterolu se syntetizuje de novo v játrech  tuky jsou rozpustné v vodě a v krvi a jsou přenášeny a distribuovány v organismu ve vazbě s proteiny  lipoproteiny = kulovité útvary složené z apolipoproteinů, které solubilizují tuky a váží se specificky na receptory buněk z tuků; apolipoproteinů je 9 typů: ze střeva jsou tuky přenášeny chylomikrony (CM) do jaterních buněk a tkání  CM obsahují především apolipoprotein B-48; v tkáních lipasy štěpí triacylglyceroly na glycerol a mastné kyseliny., které buňky využívají jako zdroj energie  v jaterních buňkách jsou tuky z CM metabolizovány a spolu s cholesterolem syntetizovaným de novo inkorporovány do VLDL s apolipoproteinem B-100 a E a transportovány do tkání  ve tkáních lipasy odštěpují z VLDL triacylglyceroly a mění je na LDL nesoucí především cholesterol  LDL mohou pronikat do buněk prostřednictvím LDL receptorů na povrchu buněk  buňky využívají cholesterol jako prekurzor dalších metabolitů; příjem LDL LDL-receptory jaterních buněk inhibuje neosyntézu cholesterolu; při nadbytku je cholesterol přenášen z tkání do jater jako HDL  vázán HDL receptory jaterních buněk a metabolizován

  • FH = neúplně dominantně dědičná choroba se zvýšenou hladinou cholesterolu v plazmě  heterozygoti mají 7 –15 mmol/l (norma okolo 5 mmol/l); incidence 1: 500; homozygoti mají více než 20 mmol/l a mohou být postiženy IM již v dětství a dospívání; příčinou FH jsou nejčastěji mutace receptoru LDL (LDLr)  gen LDLr je lokalizován na chromosomu 19q13.3 (má 45 kb, 18 exonů a 5,3 kb mRNA transkript)  mutace v různých exonech se svým fenotypovým projevem liší; mutace mhou úplně blokovat LDLr  porušit sestřih mRNA, porušit vazbu receptoru v membráně nebo transport komplexu do cytoplazmy i jeho zpracování v lysozomech

  • jiný typ FH  podmíněna mutací genu APOB pro apoB-100 (chromosom 2p23, gen je 43 kb dlouhý, má 29 exonů, 14 kb mRNA – velmi dlouhý transkript vzhledem k délce genu)  změny afinity apoB-100 k LDLr v důsledku mutace

• zvláštní exprese genu APOB je tzv. úprava (editing) mRNA  apoB-100 je produkován v játrech v střevních buňkách je 6666 baze transkriptu APOB genu deaminována  změnou kodonu z CAA na UAA (stop kodon) vzniká apoB-48 typický pro chylomikrony

• jiným příkladem APOB mutace je mutace kodonu 2488, podmiňující záměnu AMK z způsobující nízkou hladinu cholesterolu v krvi

  • další dědičnou změnou metabolismu tuků podmiňuje např. AR dědičná deficience cholesteroltransferasy – přenáší cholesterol mezi různými nosiči (apolipoproteiny)  snížení hladiny HDL a zvýšení hladiny LDL a VLDL  větší riziko aterosklerosy