Vypracovane-otazky-ke-zkousce

1.1 Dědičné mitochondriální choroby člověka

1.1.1 Historie výzkumu

První zpráva o lidské chorobě vznikající v důsledku narušené energetické aktivity mitochondrií byla uveřejněna v roce 1962. Týkala se symptomů demence. V následujících letech pak byly objeveny další souvislosti mezi poruchou energetické aktivity mitochondrií a degenerativními postiženími mozku, myokardu i kosterních svalů, ledvin a žláz s vnitřní sekrecí. Bylo prokázáno, že mutace mitochondriálních genů způsobují poruchy syntézy proteinů, z nichž je tvořena H+-ATPáza. Důsledkem je narušení nebo až ztráta účinnosti komplexu respiračních reakcí, neboli tvorby energie v buňce.

1.1.2 Obecná charakteristika

Mitochondriální choroby se dědí výlučně prostřednictvím vajíčka matky. Proto se onemocnění kódované poškozenými geny mitochondrií nikdy nedědí z nemocného otce na potomky, ale vždy jej nemocné matky přenášejí na potomky . Mitochondriální DNA se sice dědí pouze po matce, ale genetický původ konkrétních případů je obtížný. Často je choroba komplikována mutacemi jaderného genomu, nebo výsledný syndrom je kombinací poruch složek jaderného i mitochondriálního genomu. Dominance jádra má za následek, že některé mitochondriální nemoci, jako je například chronická externí oftalmoplegie (CEOP), se přenášejí autozomálním způsobem.

Mitochondriální nemoci se sice mohou projevit kdykoliv během lidského života, ale jejich výskyt v dětství není obvyklý. Vážnost těchto chorob závisí na počtu postižených mitochondrií, protože zděděné mitochondriální genové mutace poškozují funkce buňky jen částečně. Čím vyšší je procento buněk s mutací mitochondriálního genomu, tím nižší je tvorba ATP a rozsáhlejší klinické poškození. Symptomy se pak objevují až v pozdějším věku, když se postupně nahromadí další doplňující mutace  malá předvídatelnost klinických projevů většiny vrozených poruch mtDNA a jejich nepravidelný výskyt v různých generacích postižených rodin.

1.1.3 Všeobecné aspekty mitochondriálních genetických chorob

Většina nemocí vyplývajících ze změn mtDNA způsobuje dysfunkci dýchacího řetězce, oxidativní fosforylace. Vliv může být také nepřímý například pomocí nedostatečného odbourávání kyslíkových radikálů vznikajících v průběhu oxidačního procesu v buňce. Pokud nejsou průběžně odstraňovány, toxicky působí na některé složky buňky. Tento děj je základem mitochondriální koncepce stárnutí.

Molekulárně genetickou podstatou mitochondriálních patologií mohou být buď delece, oblast 5 kb dlouhá mezi geny pro ND5 (NADH-dehydrogenázová subjednotka 5) ATPáza 8 (ATP-ázová podjednotka 8) nebo bodové mutace (většinou měnící smysl čtení kodonu - missense nebo substituce).

V jedné buňce se mohou nacházet mitochondrie pouze s normální či pouze s mutovanou mtDNA. V takovém případě hovoříme o homoplasmii. Nachází-li se v buňce mitochondrie s mutovanou nebo normální mtDNA, hovoříme o heteroplasmii. Poměr mezi normální a mutovanou mtDNA charakterizuje závažnost onemocnění těch orgánů, které potřebují ke své funkci primární zdroj energie (Langerhansovy buňky v pankreatu, svalové buňky, mozek, játra, srdce, ledviny). Kromě typu mutace a poměru normální a mutované mtDNA je pro celkový obraz onemocnění důležitá také tkáňová distribuce změněné mtDNA.