Vypracovane-otazky-ke-zkousce

• v rámci komplexu, nebo v jeho těsné blízkosti, leží i další lokusy – jde především o jeden polymorfní enzym (glyoxalasa – GLO) a dvě choroby (deficit 21 – hydroxylasy = formy kongenitální adrenální hyperplazie a olivopontocerebelární ataxii)

• známe 5 HLA komplexů: HLA – A, HLA – B, HLA – C, HLA – D, HLA – DR (= D-region related – ve vztahu k oblasti D)

 každý z nich má množství alel (dnes známo nejméně 20 alel pro HLA – A, 40 alel pro HLA – B, 8 a více pro zbylé tři)

• sada HLA genů na jednom chromosomu tvoří haplotyp  jedinec má tedy dva haplotypy (od každého z rodičů) a v každém 5 determinantů

• pořadí oblastí v HHK je u různých živočišných druhů odlišné

• HLA geny jsou v tak těsné vazbě, že vystupují jako jednotka

• pravděpodobnost, že 2 děti budou mít stejné haplotypy, je 1:4

• velké množství alel na každém z pěti lokusů umožňuje variabilitu HLA

• pokud je HLA systém výrazně polymorfní, dá se využít jako jediný genetický marker při populačních výzkumech nebo při určování otcovství

• imunologové dělí genové produkty HLA systému jako:

• molekulové produkty třídy I: antigeny HLA – A, B a C (pořadí ve směru do centroméry je: B,C,A)

• molekulové produkty třídy II: antigeny HLA – D a DR (antigeny buněk B)

• molekulové produkty třídy III: složky komplementu (‚C2, C4, faktor B)

• všechny geny I. třídy leží v jedné oblasti, geny II.třídy zase v jiné oblasti komplexu; jejich pořadí ve směru od centroméry je II.  III.  I.

• mezi značným počtem genů jsou i pseudogeny

• pro každý z genů I. a II. třídy existuje mnohotná alelie  alelní formy molekul HHK se liší ve struktuře vazebného místa a tím i schopností vázat peptidy  polymorfismuszde představuje selekční výhodu související se základní rolí molekul HHK, tj. prezentace antigenu

• mezi geny v HLA jsou pozorovány rekombinace, ne však příliš časté

• funkce molekul HHK: prezentace antigenu T lymfocytům, čímž je umožněna i vzájemní kooperace buněk imunitního systému

• T-lymfocyty rozpoznávají:

1. cizí antigeny v komplexu s vlastními molekulami HHK, což vede k imunitní reakci

2. vlastní antigeny v komplexu s vlastními molekulami HHK, což vede k toleranci

3. cizí molekuly HHK (transplantační reakce)

1. molekuly I.třídy

   • jsou vyjádřeny na všech jaderných somatických buňkách

   • složeny z : těžkého řetězce α (44 kDa), který je nekovalentně asociovám s lehkým řetězcem β2-mikroglobulinem

   • α-řetězce = glykoproteiny se 3 funkčními oblastmi: externí, transmembránovou a cytoplazmatickou

   • geny pro α-řetězec se skládají z 8 exonů a 7 intronů 1.exon kóduje 5´oblast, která se nepřekládá a vedoucí sekvenci L; další 3 exony nesou informaci pro α1 α2 α3 externí domény; 5.exon kóduje transmembránovou oblast, a zbylé exony cytoplazmatickou oblast a 3´oblast, která se opět nepřekládá

   • β2-m = rozpustný protein složený z 99 AMK; gen pro β2-m neleží v HLA komplexu, ale je lokalizován na 15.chromosomu  skládá se ze 3 exonů a 2 intronů

   • většina jedinců téhož druhu i různých druhů má identické molekuly β2-m  znamená to, že jeho primární struktura je v evoluci vysoce konzervovaná

   • oba řetězce vytvářejí diméry na buněčném povrchu

   • molekuly HLA – A, B, C = klasické transplantační antigeny, vysoce polymorfní

   • při bližší analýze byly identifikovány další geny – E, F, G s nižším polymorfismem, jejich funkce není dostatečně známá

   • HLA – G jsou vyjádřeny na trofoblastu, hrají roli při potlačení imunitní odpovědi matky proti plodu

2. molekuly II.třídy

   • nemají tak širokou tkáňovou distribuci jako I.třída

   • jsou vyjádřeny na B-lymfocytech a aktivovaných makrofázích

   • jsou to heterodiméry složené z jednoho těžkého α-řetězce a jednoho lehkého β-řetězce  oba řetězce glykoproteiny; oba se skládají z externí, spojovací, transmebránové a cytoplazmatické oblasti

   • extracelulární část je tvořena dvěma doménami: α1,α2;β1,β2  domény α1 a β1 jsou variabilní, α2 a β2 jsou konstantní

   • geny pro α- a β-řetězce se skládají z 5 nebo 6 exonů; 1.exon determinuje oblast 5´, která se nepřekládá a vedoucí sekvenci, 2. a 3.exon kóduje 2 externí domény, 4.exon transmembránovou oblast, 5. a 6.exon oblast cytoplazmatickou a pblast 3´, která se opět nepřekládá

   • oba řetězce jsou nekovalentně vázány interakcí druhých externích domén, uvnitř buňky jsou syntetizovány separátně  po syntéze jsou asociovány s třetím řetězcem γ  v okamžiku, kdy tento komplex dospěje k plazmatické membráně, je γ –řetězec disociován a na membráně je vystaven pouze dvouřetězcový komplex

3. oblast III.třídy

   • jsou zde uloženy lokusy kódující složky komplementu C2, C4, Bf a dále TNF (tumor necrosis faktor), Hsp (heat shock protein), enzym 21-hydroxylasu a další